Pembrolizumab (9) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • KEYNOTE 021G (Kohorte G der Studie KEYNOTE 021) ist eine offene Studie, in der Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin gegenüber Pemetrexed und Carboplatin verglichen wird.
  • KEYNOTE 189 ist eine verblindete Studie, in der Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin/ Carboplatin gegenüber Pemetrexed und Cisplatin/ Carboplatin verglichen wird.

a) Erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen mit einer PD-L1-Expression von < 50 % (TPS)

• Für erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen mit einer PD L1-Expression von < 50 % (TPS) liegt für Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie gegenüber Pemetrexed in Kombination mit Platin-Chemotherapie ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA ausgehend davon, dass sich das Ausmaß des festgestellten Zusatznutzens im Endpunkt Gesamtüberleben für die gesamte Teilpopulation nicht quantifizieren lässt, einen Zusatznutzen fest, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• In einer Abwägungsentscheidung wird vom G-BA die Aussagesicherheit auf Grundlage der vorliegenden Nachweise in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • In der Meta-Analyse der beiden Studien KEYNOTE 021G und KEYNOTE 189 war das Gesamtüberleben durch die Gabe von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie für die bewertungsrelevante TPC-Teilpopulation mit einer PD-L1-Expression < 50 % (TPS) statistisch signifikant verlängert (HR: 0,55; [95%-KI: 0,38; 0,77]; p-Wert = 0,001).
  • Die Subgruppenanalyse für den Endpunkt Gesamtüberleben ergab einen Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“.
  • Aus diesen Gründen wird von einer getrennten Bewertung des Zusatznutzens nach Geschlecht abgesehen. Dennoch handelt es sich um relevante Erkenntnisse aus der vorliegenden Bewertung, die bei der Interpretation der Ergebnisse zur gesamten Teilpopulation für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ zu berücksichtigen sind. Infolge dessen wird für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• Morbidität - Symptomatik (Verstopfung)
  • In der Studie KEYNOTE 189 liegt für den über den EORTC QLQ-C30 erfassten Endpunkt Verstopfung ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie vor (HR: 0,59; 95%-KI [0,38; 0,90]; p = 0,013).
  • Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial für die Endpunkte der Symptomatik in KEYNOTE 189 ist hoch, da in der relevanten Teilpopulation ein hoher Anteil an Patienten wegen bereits fehlender Werte zu Baseline nicht in der Auswertung berücksichtigt wurde und sich im Studienverlauf deutlich sinkende Rücklaufquoten zeigten.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Die Responderanalysen zeigen weder auf Basis einer MID von 7 noch von 10 Punkten einen signifikanten Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Es wird dabei jeweils die Zeit bis zur 1. klinisch relevanten Verschlechterung betrachtet, die als Abnahme des Scores um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert ist, wobei sich für diesen Endpunkt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zeigte.
  • In der Studie KEYNOTE 021G wurde diese Endpunktkategorie nicht erhoben.
  • Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial für die Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in KEYNOTE 189 ist hoch, da in der relevanten Teilpopulation ein hoher Anteil an Patienten wegen bereits fehlender Werte zu Baseline nicht in der Auswertung berücksichtigt wurde und sich im Studienverlauf deutlich sinkende Rücklaufquoten zeigten.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • In der Metaanalyse der Studien KEYNOTE 021G und KEYNOTE 189 liegt für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) ein statistisch signifikanter Vorteil für Pembrolizumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie gegenüber der platinbasierten Chemotherapie vor (HR: 0,74; 95%-KI [0,55; 0,9957]; p = 0,047).
  • Das endpunktspezifische Verzerrungspotenzial für die Endpunkte schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) (in beiden Studien) und immunvermittelte UE sowie immunvermittelte schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) (nur in KEYNOTE 189) wird als hoch bewertet, da keine Angaben zur Beobachtungsdauer sowie zur zeitlichen Verteilung der Therapieabbrüche vorliegen.
• Nebenwirkungen - Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
  • Für den Endpunkt „Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Studie KEYNOTE 021G liegt für diesen Endpunkt aufgrund des offenen Studiendesigns ein hohes Verzerrungspotenzial vor.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich anhand der Meta-Analyse der beiden Studien für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie.
  • Im Rahmen von Subgruppenanalysen ergibt sich ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“, die für Frauen einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie aufzeigt. Für Männer liegt demnach kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität (Symptomatik) liegt in der Studie KEYNOTE 189 für den Endpunkt Verstopfung ein statistisch signifikanter Vorteil durch die Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie vor.
  • Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich anhand der Meta-Analyse der Studien KEYNOTE 021G und KEYNOTE 189 für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie. Für den Endpunkt „Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Für die Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“ und „immunvermittelte SUE“ (aus den beiden Studien KEYNOTE 021G und KEYNOTE 189) sowie Endpunkte „immunvermittelte UEs“ und „immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)“ (aus KEYNOTE 021G) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor.

b) Erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % (TPS)

• Für erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen mit einer PD L1-Expression von ≥ 50 % (TPS) liegt für Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie gegenüber Pembrolizumab ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA ausgehend davon, dass sich das Ausmaß des festgestellten Zusatznutzens im Endpunkt Gesamtüberleben für die gesamte Teilpopulation nicht quantifizieren lässt und eine Bewertung von Symptomatik und gesundheitsbezogener Lebensqualität nicht möglich ist, einen Zusatznutzen fest, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• In einer Abwägungsentscheidung wird vom G-BA die Aussagesicherheit auf Grundlage der vorliegenden Nachweise in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Daraus ergibt sich im indirekten Vergleich nach Bucher für die bewertungsrelevante TPC-Teilpopulation mit einer PD-L1-Expression ≥ 50 % (TPS) durch die Gabe von Pembrolizumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie ein statistisch signifikant verlängertes Gesamtüberleben (HR: 0,40; [95%-KI: 0,20; 0,79]; p-Wert = 0,008).
  • Die Subgruppenanalyse für den Endpunkt Gesamtüberleben ergab auf Basis des adjustierten indirekten Vergleichs eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“.
  • Aus diesen Gründen wird von einer getrennten Bewertung des Zusatznutzens nach Geschlecht abgesehen. Dennoch handelt es sich um relevante Erkenntnisse aus der vorliegenden Bewertung, die bei der Interpretation der Ergebnisse zur gesamten Teilpopulation für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ zu berücksichtigen sind. Infolge dessen wird für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ ein Zusatznutzen festgestellt, dessen Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• Morbidität - Symptomatik
  • Aussagen zum Zusatznutzen sind auf Basis der Ergebnisse aus dem indirekten Vergleich daher nicht möglich.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Aussagen zum Zusatznutzen sind auf Basis der Ergebnisse aus dem indirekten Vergleich daher nicht möglich.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Aussagen zum Zusatznutzen sind auf Basis der Ergebnisse aus dem indirekten Vergleich daher nicht möglich.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Im Rahmen des indirekten Vergleichs nach Bucher ergab sich für die bewertungsrelevante TPC-Teilpopulation mit einer PD-L1-Expression ≥ 50 % (TPS) durch die Gabe von Pembrolizumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der schweren UE mit CTCAE-Grad 3 oder 4.
  • Die Subgruppenanalyse für den Endpunkt schwere UE ergab auf Basis des adjustierten indirekten Vergleichs eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“.
  • Wie in den Ausführungen zum Endpunkt Gesamtüberleben dargelegt, sieht der G-BA die Interpretation der vorliegenden Subgruppenanalysen zum Merkmal Geschlecht als mit relevanten Unsicherheiten behaftet an. Somit wird es als gerechtfertigt angesehen, eine Aussage zum Zusatznutzen vorzunehmen, ohne nach Geschlecht zu unterteilen. Dennoch handelt es sich um relevante Erkenntnisse aus der vorliegenden Bewertung, die bei der Interpretation der Ergebnisse zur gesamten Teilpopulation auch für den Endpunkt schwere UE zu berücksichtigen sind.
• Nebenwirkungen - Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
  • Für den Endpunkt „Abbruch wegen UE“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE liegt in den Studien KEYNOTE 021G, KEYNOTE 024 und KEYNOTE 042 aufgrund ihres offenen Studiendesigns zudem ein hohes Verzerrungspotenzial vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und immunvermittelte SUE
  • Für die SUE und immunvermittelten SUE (alle vier Studien) sowie die immunvermittelten UE und immunvermittelten schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) (KEYNOTE 021G, KEYNOTE 024 und KEYNOTE 042) liegen somit keine verwertbaren Daten vor.
  • Aus Sicht des G-BA ist die gewählte Operationalisierung für die Bewertung problematisch und das vorliegende Resultat dieser Operationalisierung hätte vermieden werden können, indem eine einheitliche Dauer der Nachbeobachtung festgelegt worden wäre.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich anhand des indirekten Vergleichs für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie.
  • Im Rahmen von Subgruppenanalysen ergibt sich ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“, die für Frauen einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie aufzeigt. Für Männer liegt demnach kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
  • In den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität lassen sich keine Aussagen aus dem indirekten Vergleich ableiten.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich anhand des indirekten Vergleichs für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt „Abbruch wegen UE“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“ und „immunvermittelte SUE“ (aus allen vier Studien) sowie die Endpunkte „immunvermittelte UEs“ und „immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)“ (aus KEYNOTE 021G, KEYNOTE 024 und KEYNOTE 042) liegen keine verwertbaren Auswertungen vor.