Pembrolizumab (22) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung liegen die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie KEYNOTE 564 zugrunde.
  • In der Studie wird Pembrolizumab gegenüber Placebo verglichen.

Erwachsene mit Nierenzellkarzinom, bei denen nach einer Nephrektomie oder nach einer Nephrektomie und Resektion von metastasierten Läsionen ein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten besteht; adjuvante Behandlung

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der Studie KEYNOTE 564 ist das Gesamtüberleben definiert als Zeitraum von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • Unter Berücksichtigung der kurzen Beobachtungszeit und der geringen Anzahl der aufgetretenen Ereignisse sowie der verbliebenen Unsicherheiten in Bezug auf die Folgetherapien wird festgestellt, dass sich das Ausmaß der Verbesserung im Gesamtüberleben nicht sicher quantifizieren lässt.
• Morbidität - Rezidive
  • Der Endpunkt Rezidive ist ein kombinierter Endpunkt und umfasst die Komponenten Lokalrezidiv, Fernmetastasen und Tod jeglicher Ursache.
  • Die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden im Rahmen der adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms nach partieller nephroprotektiver oder vollständiger Nephrektomie (mit einer vollständigen Resektion metastasierter Läsionen) und negativen Operationsrändern mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Dennoch können Tumorzellen verbleiben und im weiteren Verlauf ein Rezidiv verursachen. Ein Rezidiv bedeutet, dass der Versuch der Heilung durch den kurativen Therapieansatz nicht erfolgreich war. Somit ist das Auftreten eines Rezidivs patientenrelevant.
  • Es zeigt sich sowohl für die Rezidivrate, als auch für das krankheitsfreie Überleben gemäß Prüfarzteinschätzung ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • Für den Endpunkt Rezidive, operationalisiert als krankheitsfreies Überleben, liegt zudem eine Effektmodifikation durch das Merkmal Metastasenstatus (M0 vs. M1 NED) vor, wobei für Patientinnen und Patienten mit Metastasenstatus M0 ein deutlicher Vorteil und für Patientinnen und Patienten mit Metastasenstatus M1 NED ein sehr deutlicher Vorteil von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten festgestellt wird.
  • Bei den ergänzend dargestellten Operationalisierungen gemäß BICR zeigt sich für das krankheitsfreie Überleben, die Ereignisrate sowie das ereignisfreie Überleben jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich ein deutlicher Vorteil im Endpunkt Rezidive für Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten, der jedoch mit Unsicherheiten behaftet ist.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie KEYNOTE 564 anhand des EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion in den Auswertungen auf Basis von Mittelwertdifferenzen jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUEs), schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs
  • Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Nachteil von Pembrolizumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • Dieser Nachteil wird für die Endpunkte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) als moderat und für Abbruch wegen UEs als deutlich eingestuft.
  • Für schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Alter“. Für Personen < 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Nachteil von Pembrolizumab. Für Personen ≥ 65 Jahre zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit Nierenzellkarzinom, bei denen nach einer Nephrektomie oder nach einer Nephrektomie und Resektion von metastasierten Läsionen ein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten besteht, liegen aus der doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie KEYNOTE 564 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten. Das Ausmaß der Verbesserung lässt sich unter Berücksichtigung der kurzen Beobachtungszeiten und der wenigen aufgetretenen Ereignisse jedoch nicht sicher quantifizieren.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Morbidität liegt ein deutlicher Vorteil von Pembrolizumab im Endpunkt Rezidive vor, der jedoch mit Unsicherheiten behaftet ist. Die Vermeidung von Rezidiven stellt ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation dar.
  • Für die patientenberichteten Endpunkte in den Kategorien Morbidität (erhoben mittels FKSI-DRS, EORTC QLQ-C30 und EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogener Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigen sich keine Vor- oder Nachteile für Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich moderate Unterschiede in den Endpunkten SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie deutliche Unterschiede bei Therapieabbrüchen aufgrund von UE zwischen den Behandlungsarmen zum Nachteil von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten. Im Detail zeigen sich Nachteile unter anderem bei den immunvermittelten SUEs sowie immunvermittelten UEs.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen den Vorteilen - Verbesserung im Gesamtüberleben und Vermeidung von Rezidiven – relevante Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber, die auch zu einer deutlichen Zunahme von Therapieabbrüchen aufgrund von UE in der Studie geführt haben.
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass die Vorteile der Behandlung mit Pembrolizumab, insbesondere der deutliche Vorteil in der Vermeidung von Rezidiven, die Nachteile bei den Nebenwirkungen zwar eindeutig überwiegen. Allerdings erscheint, auch unter Berücksichtigung von Limitationen bei der Beurteilung des Ausmaßes der Verbesserung im Gesamtüberleben und bei den Rezidiven, die Feststellung eines insgesamt beträchtlichen Zusatznutzens auf Basis der vorliegenden Daten nicht gerechtfertigt.