Pembrolizumab (12) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib legte der pharmazeutische Unternehmer die randomisierte, offene Phase-III-Studie KEYNOTE 426 vor.

a) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit günstigem oder intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 0-2)

• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib gegenüber Sunitinib festgestellt.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Pembrolizumab + Axitinib (Hazard Ratio (HR): 0,57 95 %-Konfidenzintervall (KI) [0,41; 0,80]; p-Wert: 0,001).
  • Bis zum Zeitpunkt des zugrundeliegenden Datenschnitts waren im Pembrolizumab + Axitinib-Arm 58 Patienten (15,4 %) und im Sunitinib-Arm 90 Patienten (23,9 %) verstorben, die mediane Überlebenszeit wurde in beiden Behandlungsarmen noch nicht erreicht.
  • Das Ausmaß des Effektes der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab + Axitinib im Vergleich zu Sunitinib wird als eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der Endpunkt PFS ist definiert als der Zeitraum von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt. Der Nachweis einer Krankheitsprogression erfolgt anhand der RECIST-Kriterien (Version 1.1).
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen zum Vorteil von Pembrolizumab + Axitinib (HR: 0,70 95 %-KI [0,57; 0,86]; p-Wert: < 0,001). Eine Krankheitsprogression ereignete sich im Pembrolizumab + Axitinib-Arm bei 169 Patienten (44,9 %) und im Sunitinib-Arm bei 193 Patienten (51,2 %). Die mediane Zeit bis zum Ereignis liegt im Interventions-Arm bei 18,0 Monaten und im Kontroll-Arm bei 12,5 Monaten, womit sich eine absolute Differenz von 5,5 Monaten ergibt.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente Mortalität wurde in der Studie KEYNOTE 426 über den Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (nach RECIST Version 1.1). Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgte mit den Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30.
  • Die hinsichtlich der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Unsicherheiten infolge unterschiedlicher Erhebungszeitpunkte zwischen den Studienarmen treffen ebenfalls auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mittels des Fragebogens EORTC QLQ-C30 zu.
  • Entsprechend den Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“ werden somit auch die vorgelegten Auswertungen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmern traten UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit günstigem oder intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 0-2) liegen Ergebnisse der Studie KEYNOTE 426 zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • In der noch laufenden Studie KEYNOTE 426 wird Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sunitinib verglichen.
  • Die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Axitinib führt gegenüber Sunitinib zu einem statistisch signifikanten, deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben.
  • Für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen auf Basis der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Auswertungen für die Messinstrumente EORTC QLQ-C30, FKSI-DRS und EQ-5D VAS keine verwertbaren Daten vor. Ursächlich hierfür sind unterschiedliche Erhebungszeitpunkte in den Studienarmen, wodurch die Belastung durch die Behandlung im Zyklusverlauf in den Studienarmen ungleich abgebildet wird. Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden im vorliegenden Nutzenbewertungsverfahren keine weiteren Auswertungen vorgelegt, um den Einschränkungen der Datengrundlage zu begegnen und eine Bewertung zu ermöglichen. Eine Einschätzung, wie sich die Kombinationstherapie auf die krankheitsspezifische Symptomatik, den Gesundheitszustand und die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten auswirkt, ist somit auf der Grundlage der vom pharmazeutischen Unternehmer für die Nutzenbewertung vorgelegten Daten nicht möglich.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich für die Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib Nachteile für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und die Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen können im Detail sowohl Vorteile als auch Nachteile festgestellt werden.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass der deutliche Vorteil im Gesamtüberleben die Nachteile bei den schwerwiegenden Nebenwirkungen und Therapieabbrüchen überwiegt. Es liegt eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vor.
  • Im Ergebnis stellt der G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit günstigem oder intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 0-2) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sunitinib einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.

b) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score ≥ 3)

• In der Gesamtschau wird ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib gegenüber Sunitinib festgestellt.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Pembrolizumab + Axitinib (HR: 0,50 95 %-KI [0,29; 0,87]; p-Wert: 0,015). Die mediane Überlebenszeit beträgt im Interventionsarm 21,8 Monate und im Kontrollarm 10,1 Monate, womit sich eine absolute Differenz von 11,7 Monaten ergibt.
  • Das Ausmaß des Effektes der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab + Axitinib im Vergleich zu Sunitinib wird als eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der Endpunkt PFS ist definiert als der Zeitraum von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was sich zuerst ereignet. Der Nachweis einer Krankheitsprogression erfolgt anhand der RECIST-Kriterien (Version 1.1).
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen zum Vorteil von Pembrolizumab + Axitinib (HR: 0,57 95 %-KI [0,35; 0,92]; p-Wert: 0,002). Eine Krankheitsprogression ereignete sich im Pembrolizumab + Axitinib-Arm bei 38 Patienten (67,9 %) und im Sunitinib-Arm bei 39 Patienten (75,0 %). Die mediane Zeit bis zum Ereignis liegt im Interventions-Arm bei 4,9 Monaten und im Kontroll-Arm bei 2,9 Monaten, womit sich eine absolute Differenz von 3,0 Monaten ergibt.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente Mortalität wurde in der Studie KEYNOTE 426 über den Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (nach RECIST Version 1.1). Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgte mit den Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30.
  • Die in Verbindung mit der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Unsicherheiten infolge unterschiedlicher Erhebungszeitpunkte zwischen den Studienarmen treffen ebenfalls auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mittels des Fragebogens EORTC QLQ-C30 zu.
  • Entsprechend den Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“ werden somit auch die vorgelegten Auswertungen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmern traten UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score ≥ 3) liegen Ergebnisse der Studie KEYNOTE 426 zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • In der noch laufenden Studie KEYNOTE 426 wird Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sunitinib verglichen.
  • Die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Axitinib führt gegenüber Sunitinib zu einem statistisch signifikanten, deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben.
  • Für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen auf Basis der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Auswertungen für die Messinstrumente EORTC QLQ-C30, FKSI-DRS und EQ-5D VAS keine verwertbaren Daten vor. Ursächlich hierfür sind unterschiedliche Erhebungszeitpunkte in den Studienarmen, wodurch die Belastung durch die Behandlung im Zyklusverlauf in den Studienarmen ungleich abgebildet wird. Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden im vorliegenden Nutzenbewertungsverfahren keine weiteren Auswertungen vorgelegt, um den Einschränkungen der Datengrundlage zu begegnen und eine Bewertung zu ermöglichen.
  • Eine Einschätzung, wie sich die Kombinationstherapie auf die krankheitsspezifische Symptomatik, den Gesundheitszustand und die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten auswirkt, ist somit auf der Grundlage der vom pharmazeutischen Unternehmer für die Nutzenbewertung vorgelegten Daten nicht möglich.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigt sich für die Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib ein Vorteil bei den schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3). In spezifischen unerwünschten Ereignisse können im Detail ebenfalls ausschließlich Vorteile für Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib im Vergleich zu Sunitinib festgestellt werden.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten werden die Vorteile im Gesamtüberleben und der Vermeidung von schweren Nebenwirkungen insgesamt als eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.
  • Im Ergebnis stellt der G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score ≥ 3) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sunitinib einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.