Pembrolizumab (11) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten und gegenwärtig noch laufenden Phase-III-Studie KEYNOTE 048 vorgelegt.
  • Diese dreiarmige Studie vergleicht eine Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU gegenüber einer Behandlung mit Cetuximab in Kombination Cis- oder Carboplatin und 5-FU sowie gegenüber einer Pembrolizumab Monotherapie.

Erwachsene Patienten mit metastasierendem oder nicht resezierbarem rezidivierendem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1); Erstlinienbehandlung

• Im Ergebnis stellt der G-BA für Pembrolizumab als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) gegenüber Cetuximab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.
• Die Aussagesicherheit wird auf Grundlage der vorliegenden Nachweise somit in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie KEYNOTE 048 definiert als Zeit von Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • In der bewertungsrelevanten Teilpopulation mit PD-L1-Expression CPS ≥ 1 verstarben bis zum Datenschnitt vom 25.02.2019 197 Patienten im Interventionsarm (76,7 %) und 229 im Vergleichsarm (89,8 %). Die mediane Überlebenszeit beträgt im Interventionsarm 12,3 Monate und im Vergleichsarm 10,3 Monate, was einer medianen Verlängerung um 2,0 Monate entspricht.
  • In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (Hazard Ratio (HR): 0,74; [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,61; 0,90]; p-Wert = 0,003).
  • In der Endpunktkategorie Mortalität liegt somit auf Grundlage der Ergebnisse der Studie KEYNOTE 048 eine Verlängerung des Gesamtüberlebens vor, die im Ausmaß als eine geringe Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS stellt einen co-primären Endpunkt der Studie KEYNOTE 048 dar und ist operationalisiert als Zeit zwischen Randomisierung und dem Zeitpunkt der ersten Krankheitsprogression nach RECIST oder des Todes durch jegliche Ursache. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Symptomatik und Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Die hierzu vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Analysen über die Zeit bis zur ersten bestätigten klinisch relevanten Verschlechterung um mindestens 10 Punkte bzw. 7 und 10 Punkte sind jedoch in der vorliegenden Situation nicht verwertbar.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität ist ein Zusatznutzen von Pembrolizumab als Monotherapie somit nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie KEYNOTE 048 von den Patienten berichtet und mittels der Funktionsskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-H&N35 erhoben.
  • Für die vorgelegten Responderanalysen gelten dabei die gleichen zuvor beschriebenen Limitationen, sodass die Ergebnisse ebenfalls als nicht verwertbar eingeschätzt werden.
  • Ein Zusatznutzen von Pembrolizumab als Monotherapie in der Kategorie Lebensqualität ist dementsprechend nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Nahezu alle Patienten in den relevanten Studienarmen der Studie KEYNOTE 048 haben ein unerwünschtes Ereignis erfahren.
  • Schwerwiegende UE
  • In der Studie KEYNOTE 048 haben ca. 41 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 49 % der Patienten im Vergleichsarm ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) erfahren. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Ein schweres unerwünschtes Ereignis (CTCAE-Grad ≥ 3) haben ca. 55 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 83 % der Patienten im Vergleichsarm erfahren. Im Interventionsarm trat ein schweres UE (CTCAE-Grad ≥ 3) im Median 4,6 Monate später auf als im Vergleichsarm. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab als Monotherapie.
  • Therapieabbruch wegen UE
  • Im Interventionsarm haben ca. 12 % und im Vergleichsarm ca. 27 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab als Monotherapie.
  • Spezifische UE
  • Es zeigen sich im Bereich der spezifischen unerwünschten Ereignisse statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Pembrolizumab als Monotherapie bezüglich Paronychie (PT, UEs), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths (SOC, UEs), Asthenie (PT, UEs), Schwindelgefühl (PT, UEs), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Anämie (PT, UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Schleimhautentzündung (PT, UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Untersuchungen (SOC, UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) und Hypomagnesiämie (PT, UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]). Demgegenüber zeigt sich ein Nachteil bei Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]).
  • In der Gesamtbetrachtung zur Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich deutliche Vorteile für Pembrolizumab als Monotherapie. Zusammenfassend liegt in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ein beträchtlicher Zusatznutzen von Pembrolizumab als Monotherapie vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Pembrolizumab als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1), liegen Ergebnisse der Studie KEYNOTE 048 zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab als Monotherapie gegenüber einer Behandlung mit Cetuximab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU.
  • Pembrolizumab als Monotherapie bewirkt im Vergleich zu Cetuximab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU eine Verlängerung des Gesamtüberlebens, die im Ausmaß als eine geringe Verbesserung bewertet wird.
  • Bezüglich der Morbidität sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben anhand der Messinstrumente EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 und EQ 5D-VAS, liegen insgesamt keine verwertbaren Daten vor.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich deutliche Vorteile für Pembrolizumab als Monotherapie durch eine Abnahme von schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen wegen UE. Im Detail zeigen sich überwiegend Vorteile auch im Bereich der spezifischen UE. Pembrolizumab als Monotherapie führt insgesamt zu einer bedeutsamen Vermeidung von Nebenwirkungen.