Pembrolizumab (15) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung liegen die Ergebnisse der offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten, multizentrischen Studie KEYNOTE 177 zum Vergleich von Pembrolizumab mit einer patientenindividuellen Therapie unter Auswahl von einer Chemotherapie (Folinsäure + 5 Fluorouracil (5-FU) + Oxaliplatin [FOLFOX], angewendet als modifiziertes Schema mFOLFOX6, oder Folinsäure + 5-FU + Irinotecan [FOLFIRI]) ± Bevacizumab oder Cetuximab vor.

a) Erwachsene Patientinnen und Patienten mit metastasierendem kolorektalen Karzinom, deren Tumore eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder eine Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) aufweisen und die für eine intensive Therapie geeignet sind; Erstlinientherapie

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der Studie KEYNOTE 177 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben wird somit kein Zusatznutzen für Pembrolizumab festgestellt.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde in der Studie KEYNOTE 177 definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zuerst eintritt.
  • Die Beurteilung der Krankheits- bzw. Tumorprogression erfolgte nach den RECIST-Kriterien in der Version 1.1.
  • Das Ergebnis zeigt eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS durch die Behandlung mit Pembrolizumab im Vergleich zum Kontrollarm.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente „Krankheitsprogression“ erfolgte allein mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien).
  • Somit erfolgt die Erhebung der Morbidität nicht primär anhand von Krankheitssymptomen, sondern allein auf Basis von asymptomatischen, nicht unmittelbar patientenrelevanten Befunden.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-CR29)
  • Die Krankheitssymptomatik der Studienteilnehmer wurde mittels der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 sowie des für das kolorektale Karzinom spezifischen Fragebogens EORTC QLQ-CR29 erhoben.
  • Für beide Fragebogen unterschieden sich die Erhebungszeitpunkte innerhalb der Behandlungszyklen zwischen den Studienarmen.
  • Im Interventionsarm fanden alle Erhebungen jeweils zu Beginn eines neuen Zyklus statt, während im Kontrollarm die Erhebungen zu den Wochen 9, 27 und 45 in der Mitte des Zyklus lagen.
  • Dies führt dazu, dass die Belastung durch die Behandlung im Zyklusverlauf in den Studienarmen ungleich abgebildet wird.
  • Entsprechende Sensitivitätsanalysen zur Bewertung eines möglichen Einflusses der unterschiedlichen Erhebungszeitpunkte innerhalb des Behandlungszyklus legt der pharmazeutische Unternehmer in seiner Stellungnahme trotz der in der Dossierbewertung des IQWiG dargelegten Kritik nicht vor.
  • Die vorgelegten Auswertungen zur Symptomatik liefern daher keine belastbaren Ergebnisse, weshalb diese als nicht verwertbar angesehen werden.
• Lebensqualität
  • Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Die hinsichtlich der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Unsicherheiten infolge unterschiedlicher Erhebungszeitpunkte zwischen den Studienarmen treffen ebenfalls auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mittels des EQ-5D VAS zu.
  • Entsprechend den Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“ werden somit auch die vorgelegten Auswertungen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität als nicht verwertbar angesehen.
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgte mit den Funktionsskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 sowie dem für das kolorektale Karzinom spezifischen Fragebogens EORTC QLQ-CR29.
  • Die hinsichtlich der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Unsicherheiten infolge unterschiedlicher Erhebungszeitpunkte zwischen den Studienarmen treffen ebenfalls auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu.
  • Entsprechend den Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“ werden somit auch die vorgelegten Auswertungen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE Gesamt)
  • In der Studie KEYNOTE 177 haben 97,4 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 99,3 % der Patienten im Vergleichsarm ein unerwünschtes Ereignis erfahren.
  • Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende UEs
  • Für den Endpunkt schwerwiegende UEs (SUEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu FOLOFX/FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab.
  • Schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu FOLOFX/FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab.
  • Abbruch wegen UEs
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Immunvermittelte SUEs
  • Für den Endpunkt immunvermittelte SUEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab im Vergleich zu FOLOFX/FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab.
  • Spezifische UE
  • Für die spezifischen UEs Schleimhautentzündung (UEs), Appetit vermindert (UEs), periphere Neuropathie (UEs), periphere sensorische Neuropathie (UEs), Epistaxis (UEs), Alopezie (UEs), palmar-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom (UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UEs), Erschöpfung (schwere UEs), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (schwere UEs) und Hypokaliämie (schwere UEs) sowie für den Endpunkt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu FOLOFX/FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab.
  • Für den Endpunkt Arthralgie (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab im Vergleich zu FOLOFX/FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab.
  • Insgesamt zeigen die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen überwiegend positive Effekte für Pembrolizumab im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie mit FOLOFX/FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab.
  • Vor allem die Vorteile in den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sowie den schweren unerwünschten Ereignissen stellen dabei eine deutliche Verbesserung im therapeutischen Nutzen dar.
  • Im Detail zeigen sich Nachteile bei den immunvermittelten SUE sowie überwiegend Vorteile in den spezifischen UEs.

b) Erwachsene Patientinnen und Patienten mit metastasierendem kolorektalen Karzinom, deren Tumore eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder eine Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) aufweisen und die für eine intensive Therapie nicht geeignet sind; Erstlinientherapie

• Für Pembrolizumab zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasierendem kolorektalen Karzinom, deren Tumore eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder eine Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) aufweisen und die für eine intensive Therapie nicht geeignet sind ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden keine Daten vorgelegt, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.