Pembrolizumab (3) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Die Studie KEYNOTE 024 ist eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Zulassungsstudie zum Vergleich von Pembrolizumab und einer platinbasierten Chemotherapie.

Patienten mit ECOG-Performance-Status 0, 1 oder 2

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab gegenüber einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie (HR: 0,57 [0,36; 0,92], p = 0,020).
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der in seinem Ausmaß beträchtlich ist.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Endpunkte der Symptomatik wurden mit Hilfe der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des lungenkrebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-LC13 erhoben.
  • Für die Endpunkte Dyspnoe, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Alopezie, Dysphagie, Mundschmerzen und periphere Neuropathie zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Pembrolizumab gegenüber einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie.
  • Geringe Rücklaufquoten, ein hoher Anteil an informativen Zensierungen und die unverblindete Erhebung der subjektiv gemessenen Endpunkte führen für die Symptomatik zu einem hohen Verzerrungspotential.
  • Demnach ergibt sich für diese 8 Endpunkte zur Symptomatik jeweils ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab im Vergleich mit einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie.
  • Für die Endpunkte Fatigue, Schlaflosigkeit und Hämoptoe zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab gegenüber einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie. Das Ausmaß des Effekts ist bei diesen Endpunkten aber nicht mehr als geringfügig.
  • Gesundheitszustand
  • Der Endpunkt Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D erhoben. Für die Zeit bis zur Verschlechterung zeigt sich für das Responsekriterium 7 Punkte kein statistisch signifikanter Unterschied und für das Responsekriterium 10 Punkte ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie.
  • Das Ausmaß des Effekts ist bei diesem nicht schwerwiegenden / nicht schweren Endpunkt aber nicht mehr als geringfügig.
  • Daraus ergibt sich insgesamt für den Endpunkt Gesundheitszustand kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab im Vergleich mit einer platinbasierten Chemotherapie.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Patientenberichteten Symptomatik überwiegen eindeutig die positiven Effekte von Pembrolizumab, die insgesamt eine deutliche Verbesserung der Symptomatik für die Behandlung mit Pembrolizumab gegenüber der Platin-basierten Chemotherapie aufzeigen.
  • Es liegen Anhaltspunkte für eine Verbesserung der therapiebedingten Morbidität auf Basis der Endpunkte Dyspnoe, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Alopezie, Dysphagie, Mundschmerzen und periphere Neuropathie vor.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels der Funktionskalen sowie der Skala zur Erfassung des globalen Gesundheitsstatus des krankheitsspezifischen Instruments EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • In den für die Bewertung herangezogenen Time-to-Event-Analysen zeigt sich ein statistisch signifikanter positiver Effekt für Pembrolizumab bei den Funktionsskalen: körperliche Funktion, Rollenfunktion, soziale Funktion.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitszustand, emotionale Funktion und kognitive Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Zusammenfassend ergeben sich damit für Endpunkte des Fragebogens zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität Vorteile für die Behandlung mit Pembrolizumab, die insgesamt als eine relevante Verbesserung in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur Platin-basierten Chemotherapie bewertet werden.
  • Insgesamt kann aufgrund des hohen Verzerrungspotentials wegen geringer Rücklaufquoten, des hohen Anteils informativer Zensierungen und unverblindeter Erhebung der subjektiv gemessenen Endpunkte in der Endpunktkategorie Lebensqualität ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Pembrolizumab im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie gesehen werden.
• Nebenwirkungen
  • SUE, schwere UE (CTCAE ≥ 3), Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daraus ergibt sich für diese Endpunkte kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab im Vergleich mit einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie.
  • Ein Zusatznutzen von Pembrolizumab ist daher für diese Endpunkte nicht belegt.
  • Für den Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab gegenüber einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie.
  • Daraus ergibt sich für diesen Endpunkt ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Pembrolizumab im Vergleich mit einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie.
  • Immunvermittelte UE, SUE und schwere UE
  • Für die Endpunkte immunvermittelte UE, SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Pembrolizumab gegenüber einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie.
  • Daraus ergibt sich für alle 3 Endpunkte jeweils ein Anhaltspunkt für einen höheren Schaden von Pembrolizumab im Vergleich mit einer cisplatin- oder carboplatinbasierten Chemotherapie.
  • Das Ausmaß des höheren Schadens wird für den Endpunkt immunvermittelte UE als beträchtlich eingeschätzt.
  • Für die schwerwiegenden Nebenwirkungen immunvermittelte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) ergibt sich ein höherer Schaden.
  • Das Verzerrungspotential der vom pU nachgereichten Analysen zu immunvermittelten UE, SUE und schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) ist wegen hoher Anteile an Beobachtungen mit potenziell informativer Zensierung als hoch anzusehen.
  • Zu weiteren spezifischen UE legt der pharmazeutische Unternehmer für die relevante Teilpopulation keine Daten vor.
  • Ein hoher Anteil an Patienten in der Gesamtpopulation hat in beiden Gruppen die Behandlung vorzeitig abgebrochen, UE wurden anschließend nur 30 bzw. SUE nur 90 Tage nachbeobachtet.
  • Insgesamt kann für den Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) ein Vorteil von Pembrolizumab gegenüber platinbasierter Chemotherapie festgestellt werden.
  • Nachteile werden innerhalb der spezifischen UE für die immunvermittelten Nebenwirkungen beobachtet.
  • Zusammenfassend ergibt sich für die Nebenwirkungen ein Vorteil durch eine Therapie mit Pembrolizumab gegenüber platinbasierter Chemotherapie.