Pembrolizumab (17) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Die KEYNOTE 590 ist eine laufende, doppelblinde, randomisierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil mit Placebo in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil.
  • Die KEYNOTE 062 ist eine dreiarmige, teilverblindete, randomisierte, multizentrische Studie, die in den für die Nutzenbewertung herangezogenen Armen doppelt verblindet ist. Im Interventionsarm wurden die Patientinnen und Patienten mit Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil oder Capecitabin und im Vergleichsarm mit Placebo in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil oder Capecitabin behandelt.

a) Erwachsene mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score (CPS) ≥ 10); Erstlinientherapie

• Im Ergebnis stellt der G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil fest.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie Hinweis eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie KEYNOTE 590 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wird in der Studie KEYNOTE 590 operationalisiert als der Zeitraum von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Es zeigt sich für das PFS ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-OES18)
  • Die Krankheitssymptomatik wird in der Studie KEYNOTE 590 mittels der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 und des Ösophaguskarzinom-spezifischen Zusatzmoduls EORTC QLQ-OESI18 erhoben.
  • Für die mit dem EORTC QLQ-C30 erhobenen Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Diarrhö sowie für die mit dem EORTC QLQ-OES18 erhobenen Endpunkte Essen, Reflux, Schmerzen, Speichelschlucken, Mundtrockenheit, Geschmackssinn, Husten, Sprechen und Dysphagie zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Hingegen liegen für die Endpunkte Schmerzen und Dyspnoe (EORTC QLQ-C30) und für den Endpunkt Verschlucken (EORTC QLQ-OES18) statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil vor.
  • Bei dem Endpunkt Schmerzen (EORTC QLQ-C30) zeigt sich dabei eine Effektmodifikation für das Merkmal Alter. Für Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil. Für Patienten < 65 Jahre liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wird mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D-Fragebogens erhoben.
  • Es zeigt sich für keine der vorgelegten Auswertungen ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie KEYNOTE 590 mittels der Funktionsskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Es zeigt sich lediglich für die emotionale Funktion ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil für Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil. In der Gesamtschau wird daher für Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Endpunktkategorie Lebensqualität kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei allen Studienteilnehmenden traten unerwünschte Ereignisse auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Therapieabbrüche aufgrund von UE (≥ 1 Wirkstoffkomponente)
  • Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score (CPS) ≥ 10) liegen Ergebnisse der Studie KEYNOTE 590 zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • In der noch laufenden Studie wird Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil verglichen.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil. Die Verlängerung der Überlebenszeit wird in ihrem Ausmaß als eine deutliche Verbesserung bewertet.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität ergeben sich für Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil Vorteile in den Symptomen Schmerzen, Dyspnoe sowie Verschlucken.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität liegt kein für die Bewertung relevanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen lässt sich für Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil weder ein Vorteil noch ein Nachteil feststellen. Im Detail zeigen sich ein Nachteil bei den immunvermittelten schweren unerwünschten Ereignissen sowie überwiegend Vorteile in den weiteren spezifischen unerwünschten Ereignissen.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stehen dem deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben und weiteren Vorteilen in der Symptomatik keine Nachteile gegenüber.

b2) Erwachsene mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren, HER2-positiven Adenokarzinom des Ösophagus mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score (CPS) ≥ 10); Erstlinientherapie

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mit dem Dossier wurden vom pharmazeutischen Unternehmer keine Daten für eine Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt.