Pembrolizumab (35) – Keytruda®

a) Erwachsene mit resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % mit hohem Rezidivrisiko; neoadjuvante und adjuvante Therapie

• Für Erwachsene mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % zur neoadjuvanten und anschließend zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko liegen keine geeigneten Daten für die Bewertung des Zusatznutzens vor.
• Die Studie KEYNOTE 671 ist für die Bewertung des Zusatznutzens nicht geeignet, da die vom G-BA für den vorliegenden Beschluss für Patientenpopulation a) in der neoadjuvanten Behandlungsphase festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie „Nivolumab in Kombination mit einer Platin-basierten Therapie“ nicht umgesetzt ist.
• Somit ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.

b) Erwachsene mit resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit Tumorzell-PD-L1-Expression < 1 % mit hohem Rezidivrisiko; neoadjuvante und adjuvante Therapie

• In der Studie KEYNOTE 671 wurde Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber Cisplatin und Gemcitabin oder Cisplatin und Pemetrexed (neoadjuvant) gefolgt von Placebo (adjuvant) verglichen.
• In der Gesamtbetrachtung ergibt sich für Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • In der Studie KEYNOTE 671 wurde das Gesamtüberleben als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache, definiert.
  • Es zeigt sich für Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin oder Cisplatin und Pemetrexed (neoadjuvante Behandlung) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvante Behandlung) kein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zu Cisplatin und Gemcitabin oder Cisplatin und Pemetrexed (neoadjuvante Behandlung) gefolgt von Placebo (adjuvante Behandlung).
  • Es verbleiben Unsicherheiten hinsichtlich der nach Abschluss der Studienmedikation eingesetzten Folgetherapien.
• Morbidität - Scheitern des kurativen Ansatzes (Ereignisfreies Überleben, EFS)
  • Der Endpunkt EFS war im statistischen Analyseplan (SAP) der Studie KEYNOTE 671 definiert als die Zeit seit Randomisierung bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse:
  • Radiologische Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1 (für Patientinnen und Patienten, die sich keiner Operation unterzogen haben oder sich keiner Operation unterziehen werden oder die nach einer unvollständigen Resektion [R2-Resektion] eine schwerwiegende Resterkrankung haben),
  • lokaler Progress (Primärtumor oder regionäre Lymphknoten), der die geplante Operation verhindert,
  • Unmöglichkeit den Tumor zu resezieren,
  • Lokalrezidiv oder Fernrezidiv (für Patientinnen und Patienten, die nach der Operation krankheitsfrei sind [R0 Resektion] oder Patientinnen und Patienten mit mikroskopisch positiven Rändern [R1-Resektion]) oder
  • Tod jeglicher Ursache.
  • Darüber hinaus wurde vom pharmazeutischen Unternehmer eine weitere Operationalisierung des Endpunkts EFS als „Post hoc adaptiertes Ereignisfreies Überleben“ vorgelegt.
  • Es liegen jeweils keine statisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Morbidität - Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13) und Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Die vorgelegten Daten zu den Patient Reported Outcomes (PROs) werden nicht zur Bewertung herangezogen, da die Rücklaufquoten stark abnehmend und differentiell im Beobachtungsverlauf sind.
  • Davon unbenommen sind die vorgelegten Daten aufgrund der langen und unterschiedlich langen erhebungsfreien Zeiträume zwischen der neoadjuvanten und der adjuvanten Therapiephase (mindestens 8 Wochen, patientenindividuell aber auch bis 20 Wochen) grundsätzlich nicht sinnvoll interpretierbar.
  • Insgesamt sind die Ergebnisse damit für die vorliegende Nutzenbewertung nicht verwertbar.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten wird in der Studie KEYNOTE 671 mit dem EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Die vorgelegten Daten zu den Patient Reported Outcomes (PROs) werden nicht zur Bewertung herangezogen, da die Rücklaufquoten stark abnehmend und differentiell im Beobachtungsverlauf sind.
  • Davon unbenommen sind die vorgelegten Daten aufgrund der langen und unterschiedlich langen erhebungsfreien Zeiträume zwischen der neoadjuvanten und der adjuvanten Therapiephase (mindestens 8 Wochen, patientenindividuell aber auch bis 20 Wochen) grundsätzlich nicht sinnvoll interpretierbar.
  • Insgesamt sind die Ergebnisse damit für die vorliegende Nutzenbewertung nicht verwertbar.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse gesamt
  • Bei nahezu allen Patientinnen und Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf.
  • Schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), Therapieabbruch aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Spezifische UE
  • Immunvermittelte SUE, Ödem peripher (UE), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SUE)
  • Für die Endpunkte immunvermittelte SUE, Ödem peripher (UE), und Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (SUE) zeigt sich jeweils ein Nachteil der Intervention gegenüber dem Kontrollarm.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigt sich für Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin oder Cisplatin und Pemetrexed (neoadjuvante Behandlung) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvante Behandlung) weder ein Vorteil noch ein Nachteil.
  • Im Detail liegen Nachteile bei den spezifischen UE vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie (neoadjuvante Behandlung) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvante Behandlung) liegen Daten aus der doppelblinden, randomisierten Studie KEYNOTE 671 zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber Cisplatin und Gemcitabin oder Cisplatin und Pemetrexed (neoadjuvante Behandlung) gefolgt von Placebo (adjuvante Behandlung) vor.
  • Für Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie (neoadjuvante Behandlung) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvante Behandlung) gegenüber Cisplatin und Gemcitabin oder Cisplatin und Pemetrexed (neoadjuvante Behandlung) gefolgt von Placebo (adjuvante Behandlung) ist ein Zusatznutzen damit nicht belegt.