Pembrolizumab (16) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie KEYNOTE 361 handelt es sich um eine noch laufende Phase-III-Studie, die in 172 Studienzentren in 21 Ländern durchgeführt wird.

Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren; Erstlinie

• Für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Das Gesamtüberleben war primärer Endpunkt der Studie KEYNOTE 361. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Symptomatik
  • Die Endpunkte der Symptomatik wurden über die Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 erhoben. Für die Endpunkte Atemnot, Erschöpfung, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Schmerzen, Schlaflosigkeit und Verstopfung zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für den Endpunkt Appetitverlust zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab.
  • Vor dem Hintergrund des nur geringfügigen Effektes für den Endpunkt Appetitverlust wird insgesamt für den Endpunkt Symptomatik kein Nachteil abgeleitet.
  • Gesundheitszustand
  • Der Endpunkt Gesundheitszustand wurde über die EQ-5D VAS erhoben. Für den Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Progressionsfreies Überleben
  • Der Endpunkt Progressionsfreies Überleben wurde in der Studie erhoben, für die in der Nutzenbewertung betrachtete Teilpopulation jedoch nicht im Dossier dargestellt.
• Lebensqualität
  • EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über die Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 erhoben. Für die Endpunkte globaler Gesundheitszustand, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Die Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wurden für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation zuzüglich 30 Tage (für UE und schwere UE) bzw. bis zu 90 Tage (für schwerwiegende UE) erhoben.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmern trat ein unerwünschtes Ereignis auf. Diese werden ausschließlich ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Pembrolizumab und Chemotherapie vor.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt schwere UE ab CTCAE-Grad 3 lässt sich ein signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab feststellen. Die Rate schwerer UE ist ein beiden Behandlungsgruppen hoch (72,7 % Pembrolizumab vs. 88,7 % Chemotherapie). Im Pembrolizumab-Arm traten die schweren UE im Median 2,5 Monate später auf als im Chemotherapie-Arm.
  • Abbruch wegen UE, Immunvermittelte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für die Endpunkte Abbruch wegen UE sowie immunvermittelte SUE und immunvermittelten schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen vor.
  • Spezifische UE
  • Für Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UE) und Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC; schwere UE, CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Pembrolizumab gegenüber einer Kombinationstherapie mit Carboplatin und Gemcitabin.
  • Bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (SOC, schwere UE, CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Gefäßerkrankungen (SOC, schwere UE, CTCAE-Grad ≥ 3) ist ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab gegenüber Chemotherapie zu sehen.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Nutzenbewertung von Pembrolizumab zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatinbasierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der Studie KEYNOTE 361 vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten liegt allein bei den Nebenwirkungen eine statistisch signifikante Verbesserung vor, die auf dem positiven Effekt in einem Endpunkt, den schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3), basiert. Im Gesamtüberleben, der Symptomatik, im Gesundheitszustand sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen sich dagegen keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungen.
  • Vor diesem Hintergrund wird der vorliegende positive Effekt bei den Nebenwirkungen als nicht hinreichend erachtet, um insgesamt eine relevante und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens festzustellen.
  • Im Ergebnis einer Abwägungsentscheidung stellt der G-BA somit fest, dass für Pembrolizumab als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, ein Zusatznutzen nicht belegt ist.