Pembrolizumab (10) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • KEYNOTE 407 ist eine seit August 2016 laufende, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Parallelgruppenstudie, in der Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel mit Carboplatin in Kombination mit (nab-) Paclitaxel verglichen wird.
  • Bei KEYNOTE 042 handelt es sich um randomisierte, offene, kontrollierte Studie, die im November 2014 startete und derzeit noch läuft.

a) Erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC und einer PD-L1-Expression von < 50 % (TPS)

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA maßgeblich basierend auf dem Vorteil beim Endpunkt Gesamtüberleben einen beträchtlichen Zusatznutzen für Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel gegenüber Carboplatin und (nab-) Paclitaxel fest.
• Insbesondere aufgrund der Unsicherheiten hinsichtlich ungeeigneter Auswertungen bei einigen Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen sind die Daten jedoch limitiert. Im Ergebnis kann daher bezüglich der Aussagesicherheit nur ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie KEYNOTE 407 definiert als Zeitraum von Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit carboplatinbasierter Chemotherapie gegenüber einer carboplatinbasierten Chemotherapie (Hazard Ratio (HR): 0,56; [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,38; 0,82]; p-Wert = 0,003).
  • Die mediane Überlebenszeit betrug zum Zeitpunkt des Datenschnitts vom 3. April 2018 für die bewertungsrelevante TPC-Teilpopulation mit einer PD-L1-Expression < 50 % (TPS) im Interventionsarm 14,4 Monate und im Vergleichsarm 11,1 Monate und unterschied sich somit zwischen den Studienarmen zugunsten der Intervention um eine absolute Differenz von 3,3 Monaten.
  • Beim Endpunkt Gesamtüberleben liegt auf Grundlage der Ergebnisse der Studie KEYNOTE 407 somit eine deutliche Verbesserung für Pembrolizumab in Kombination mit carboplatinbasierter Chemotherapie gegenüber carboplatinbasierter Chemotherapie vor.
• Morbidität - Symptomatik - Dysphagie
  • Zur Erfassung der Symptomatik wurden die Symptomskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13 eingesetzt. In beiden Fällen wird die Zeit bis zur 1. klinisch relevanten Verschlechterung als eine Zunahme des Scores um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert.
  • Für den über den EORTC QLQ-LC13 erfassten Endpunkt Dysphagie liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel vor (HR: 0,52; 95%-KI [0,31; 0,86]; p = 0,011).
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Gesundheitszustand wurde anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Für die Nutzenbewertung legte der pharmazeutische Unternehmer Responderanalysen für die Zeit bis zur 1. klinisch relevanten Verschlechterung vor, bei denen eine Veränderung auf der VAS eines Patienten um mindestens 7 oder 10 Punkte im Vergleich zum Ausgangswert als Response definiert wurde.
  • Die Responderanalysen zeigen weder auf Basis einer MID von 7 noch von 10 Punkten einen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - körperliche Funktion
  • Zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde der globale Gesundheitsstatus sowie die Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 verwendet. Es wird dabei jeweils die Zeit bis zur 1. klinisch relevanten Verschlechterung betrachtet, die als Abnahme des Scores um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert ist.
  • Für den Endpunkt körperliche Funktion liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel vor (HR: 0,71; 95%-KI [0,52; 0,96]; p = 0,028).
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) traten in beiden Behandlungsarmen nahezu bei jedem Patienten mindestens einmal auf.
  • Für die Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“ und „immunvermittelte SUE“ liegen keine verwertbaren Aussagen vor.
  • Für den Endpunkt schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3) liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel vor (HR: 0,69; 95%-KI [0,53; 0,90]; p = 0,006).
  • Für den Endpunkt immunvermittelte UE liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel vor (HR: 3,09; 95%-KI [1,66; 5,77]; p < 0,001).
  • Für den Endpunkt „Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit metastasierenden plattenepithelialen NSCLC und einer PD-L1-Expression von < 50 % (TPS), liegen aus der Studie KEXNOTE 407 Ergebnisse zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben zwischen den Studienarmen, wobei die Gesamtüberlebensdauer im Interventionsarm im Median um 3,3 Monate verlängert ist. Pembrolizumab führt in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel im Vergleich zu Carboplatin und (nab-) Paclitaxel zu einer deutlichen Verbesserung des Gesamtüberlebens.
  • Vorteile von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel können außerdem hinsichtlich der Morbidität festgestellt werden. Hierbei zeigt sich ein positiver Effekt in der Symptomatik aufgrund der Verringerung des Symptoms Dysphagie.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich ein vorteilhafter Effekt für Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel in der Funktionsskala der körperlichen Funktion.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und für das spezifische unerwünschte Ereignis der immunvermittelten SUE keine verwertbaren Aussagen vor. Daneben zeigt sich für Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel eine Reduktion von schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und im Bereich der spezifischen UE eine Zunahme immunvermittelter UE.

b) Erwachsene Patienten mit Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC und einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % (TPS)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In Ermangelung einer direkt vergleichenden Studie zum Nachweis eines Zusatznutzens für Patientengruppe b) legt der pharmazeutische Unternehmer einen adjustierten indirekten Vergleich im Dossier vor.
• Bei der Bewertung des vorgelegten indirekten Vergleichs ist zum einen zu berücksichtigen, dass nicht für alle patientenrelevanten Endpunkte verwertbare Auswertungen aus dem indirekten Vergleich vorliegen. So fehlen Auswertungen in den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität vollständig, da Endpunkte dieser Kategorien in der Studie KEYNOTE 042 nicht erhoben wurden. Daneben fehlen in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen insbesondere Auswertungen zu schwerwiegenden Unerwünschten Ereignissen und spezifischen unerwünschten Ereignissen.
• Weiterhin unter Berücksichtigung des Umstands, dass Ergebnisse aus adjustierten, indirekten Vergleichen per se eine geringe Ergebnissicherheit aufweisen, gelangt der G-BA somit in der Gesamtbetrachtung zu dem Schluss, dass im vorliegenden Fall aus dem vorgelegten indirekten Vergleich eine abschließende Abwägung von positiven und negativen Effekten nicht möglich ist. Ein Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und (nab-) Paclitaxel im Vergleich zu Pembrolizumab ist damit nicht belegt.