Pembrolizumab (2) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Die Nutzenbewertung erfolgt auf Basis der dreiarmigen Studie KEYNOTE-010. In dieser offenen, randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Phase-II/III-Studie wurden insgesamt 1034 Patienten im Verhältnis 1:1:1 einer Behandlung mit Pembrolizumab in der Dosierung 2 mg/kg Körpergewicht (345 Patienten), Pembrolizumab in der Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht (346 Patienten) oder Docetaxel (343 Patienten) zugeteilt.

1) Patienten, für die eine Therapie mit Docetaxel, Pemetrexed oder Nivolumab angezeigt ist

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie KEYNOTE-010 als primärer Endpunkt erhoben. Für die Behandlung mit Pembrolizumab gegenüber dem Kontrollarm mit Docetaxel zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio (HR) 0,71; 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,58; 0,88]; p = 0,002). Hierbei war die mediane Überlebenszeit im Pembrolizumab-Arm (45,2 Wochen) gegenüber dem Docetaxel-Arm (37,0 Wochen) um 8,2 Wochen verlängert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt ein Hinweis auf eine Effektmodifikation durch das Merkmal „PD-L1-Status“ vor (Interaktionstest p = 0,088). Pembrolizumab-behandelte Patienten mit einem PD-L1-Status ≥ 50% wiesen mit 64,8 Wochen eine statistisch signifikante mediane Verlängerung der Überlebenszeit von 29,1 Wochen gegenüber der Docetaxel-Gruppe (35,7 Wochen) auf (HR 0,54; 95%-KI [0,38; 0,77]; p < 0,001). Bei Vorliegen eines PD-L1-Status von 1 bis < 50% zeigte sich zwischen dem Pembrolizumab-Arm mit 40,9 Wochen und dem Docetaxel-Arm mit 37,4 Wochen kein statistisch signifikanter Unterschied in der medianen Überlebenszeit.
  • Trotz der beobachteten Effektmodifikation wird eine Aufteilung der Gesamtpopulation anhand des PD-L1-Status nicht vorgenommen.
  • Für Patienten mit einem PD-L1-Status ≥ 50% ergibt sich ein signifikanter Vorteil in der Überlebenszeit. Für Patienten mit einem PD-L1-Status von 1% bis < 50 % zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben zwar kein statistisch signifikanter Vorteil, jedoch auch kein Nachteil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel.
  • Unter Berücksichtigung dieser Aspekte und angesichts verbliebener Unsicherheiten, insbesondere bezüglich eines möglichen Grenzwertes und der zeitlichen Dynamik sowie der heterogenen Verteilung der PD-L1-Expression während des Krankheitsverlaufes und aufgrund einer fehlenden Konsistenz des Effektes über weitere Endpunkte hinweg, wird der Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben trotz der beobachteten Effektmodifikation durch das Merkmal „PD-L1-Status“ auf der Grundlage der Gesamtpopulation bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde in der Studie KEYNOTE-010 als primärer Endpunkt erhoben. Zum Nachweis einer Progression anhand der RECIST-Kriterien wurden bildgebende Verfahren (Computertomographie, Magnetresonanztomographie) verwendet.
  • Zwischen den Behandlungsarmen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der Studie über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie mittels der Funktionsskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 ermittelt. Es wurde die Zeit bis zur Verschlechterung um mindestens 10 Punkte betrachtet.
  • Für keinen der Endpunkte (globaler Gesundheitsstatus, emotionale Funktion, kognitive Funktion, körperliche Funktion, Rollenfunktion, soziale Funktion) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt SUE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Pembrolizumab (HR 0,54; 95%-KI [0,43; 0,67]; p < 0,001). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines schweren UE war im Pembrolizumab-Arm (31,1 Wochen) gegenüber dem Docetaxel-Arm (10,3 Wochen) um 20,8 Wochen verlängert. Schwere UE traten im Pembrolizumab-Arm bei 46,6% und im Docetaxel-Arm bei 56,0% der Patienten auf.
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch wegen UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil vom Pembrolizumab-Arm gegenüber dem Docetaxel-Arm (HR 0,37; 95%-KI [0,22; 0,62]; p < 0,001). Auch brachen in der Kontrollgruppe mehr Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab (13,6% versus 8,3%).
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Pembrolizumab zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen liegen Ergebnisse zu den Endpunkten Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Pembrolizumab führt gegenüber Docetaxel zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 8,2 Wochen, was als eine bisher nicht erreichte relevante Verbesserung beurteil wird.
  • Vorteile von Pembrolizumab gegenüber Docetaxel können außerdem hinsichtlich der Morbidität festgestellt werden. Hier zeigen sich positive Effekte in der therapiebedingten Morbidität aufgrund der Verringerung von Nebenwirkungen der zytotoxischen Chemotherapie. Für die krankheitsspezifische Morbidität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich keine vorteilhaften Effekte für Pembrolizumab.
  • Pembrolizumab führt im Vergleich zu Docetaxel zu einer deutlichen Verringerung von schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie dem Risiko für einen Therapieabbruch aufgrund von UE. Nachteile von Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel zeigen sich nur in Teilaspekten der Nebenwirkungen bei den spezifischen UE für die immunvermittelten Nebenwirkungen. Bei allen weiteren spezifischen UE zeigten sich dagegen Vorteile von Pembrolizumab gegen Docetaxel. Insgesamt kann für Pembrolizumab gegenüber Docetaxel ein bedeutsamer Vorteil hinsichtlich der Nebenwirkungen festgestellt werden.

2) Patienten, für die eine Therapie mit Docetaxel, Pemetrexed und Nivolumab nicht angezeigt ist

• Für Patienten, für die eine Therapie mit Docetaxel, Pemetrexed und Nivolumab nicht angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurden keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care vorgelegt.