Pembrolizumab (14) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hat der pharmazeutische Unternehmer Ergebnisse der randomisierten, aktiv kontrollierten offenen Studie KEYNOTE 204 zum Vergleich von Pembrolizumab gegenüber Brentuximab Vedotin vorgelegt.
  • Die Studie KEYNOTE 051 ist eine offene, 1-armige Phase 1 / 2 Studie zur Untersuchung von Pembrolizumab als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit unterschiedlichen onkologischen Indikationen.

a1) Erwachsene Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt und für welche Brentuximab Vedotin die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt.

• In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse stellt der G-BA für Pembrolizumab in der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt und für welche Brentuximab Vedotin die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt, einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Brentuximab Vedotin fest.
• In der Gesamtbetrachtung wird aus diesen Gründen die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben lagen im Dossier keine Daten vor, weshalb für die Nutzenbewertung ersatzweise die Rate der Todesfälle betrachtet wurde.
  • Für die Gesamtmortalität zeigt sich für die Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bislang sind die Anteile der verstorbenen Patienten sehr klein; finale Analysen zum Endpunkt Gesamtüberleben stehen noch aus.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die Patienten der KEYNOTE 204-Studie zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen sowohl für eine Abnahme des Scores um ≥ 7 Punkte als auch um ≥ 10 Punkte.
  • In Bezug auf den Endpunkt Gesundheitszustand liegt somit weder ein Vor- noch ein Nachteil für Pembrolizumab vor.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für die Endpunkte Erschöpfung, Schmerzen und Appetitverlust zeigte sich für die relevante Teilpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab gegenüber Brentuximab Vedotin.
  • In der Gesamtbetrachtung zeigen sich bei eingeschränkter Aussagesicherheit teilweise große positive Effekte auf einzelne Endpunkte.
• Morbidität - B-Symptome
  • Für den Endpunkt Zeit bis zum erstmaligen Auftreten mindestens eines B-Symptoms zeigt sich für die relevante Teilpopulation kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In Bezug auf den Endpunkt B-Symptome liegt somit weder ein Vor- noch ein Nachteil für Pembrolizumab vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche, emotionale, soziale Funktion und Rollenfunktion zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab gegenüber Brentuximab Vedotin.
  • Für den Endpunkt kognitive Funktion zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Insgesamt zeigen sich in der Kategorie Lebensqualität durch eine Behandlung mit Pembrolizumab bei eingeschränkter Aussagesicherheit konsistente und teilweise große positive Effekte bei mehreren Endpunkten.
  • Es ergibt sich ein deutlicher Vorteil von Pembrolizumab bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich für die relevante Teilpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu Brentuximab Vedotin.
  • Zwar lässt sich für Pembrolizumab im Vergleich zu Brentuximab Vedotin ein statistisch signifikanter Vorteil bei den schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) feststellen; dieser Vorteil ist allerdings bezogen auf seine Effektgröße nicht ausreichend, um für die gesamte Endpunktkategorie einen für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied festzustellen.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUEs) und Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UEs)
  • Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich für die relevante Teilpopulation jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Immunvermittelte schwere unerwünschte Ereignisse (immunvermittelte SUEs, CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt immunvermittelte SUEs sowie für immunvermittelte schwere UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Hinsichtlich der Mortalität kann für Pembrolizumab im Vergleich zu Brentuximab Vedotin weder ein Vorteil noch ein Nachteil festgestellt werden. Bislang sind die Anteile der verstorbenen Patienten sehr klein; finale Analysen zum Endpunkt Gesamtüberleben stehen noch aus.
  • In der Kategorie Morbidität zeigen sich positive Effekte der Behandlung mit Pembrolizumab, welche für die Endpunkte Erschöpfung, Schmerzen und Appetitverlust beobachtet wurden. Diese werden insgesamt als eine deutliche Verbesserung der Symptomatik bewertet werden.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich positive Effekte der Behandlung mit Pembrolizumab, welche für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, emotionale, soziale, körperliche Funktion und Rollenfunktion beobachtet wurden. Diese werden insgesamt als eine deutliche Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bewertet.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigt sich bei den schwerwiegende UE, bei Abbrüchen wegen UE, für den Endpunkt immunvermittelte SUEs sowie für immunvermittelte schwere UEs jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen vor. Bei den schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu Brentuximab Vedotin vor. Dieser Vorteil ist allerdings bezogen auf seine Effektgröße nicht ausreichend um für die gesamte Endpunktkategorie einen für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied festzustellen. Somit lässt sich in dieser Endpunktkategorie für Pembrolizumab im Vergleich zu Brentuximab Vedotin weder ein relevanter Vorteil noch ein Nachteil feststellen.
  • In der Gesamtbewertung findet Berücksichtigung, dass in den Endpunktkategorien Morbidität und Lebensqualität bedeutsame Vorteile von Pembrolizumab im Vergleich zu Brentuximab Vedotin vorliegen.

a2) Erwachsene Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt und für welche Brentuximab Vedotin nicht die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt.

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt und für welche Brentuximab Vedotin nicht die geeignete Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt liegen keine Daten vor.

b) Kinder und Jugendliche ab 3 Jahren mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Die konkrete Umsetzung des Evidenztransfers durch den pharmazeutischen Unternehmer wird als nicht sachgerecht erachtet, weil die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie für Kinder und Erwachsene bezüglich der Anwendung von Brentuximab Vedotin nicht identisch ist.
• In der Studie KEYNOTE 204 bei erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin Lymphom wurde als Komparator Brentuximab Vedotin in Monotherapie eingesetzt. Nach den Ausführungen der medizinischen Fachgesellschaften in der mündlichen Anhörung ist die Brentuximab Vedotin-Monotherapie im benannten Anwendungsgebiet bei Kindern keine geeignete zweckmäßige Vergleichstherapie. Stattdessen soll Brentuximab Vedotin im Anwendungsgebiet bei Kindern nur in Kombination mit geeigneten Chemotherapeutika angewendet werden. Damit weicht die zweckmäßige Vergleichstherapie für die Population der Erwachsenen und Kinder bezüglich des Arzneimittels Brentuximab Vedotin voneinander ab. Eine Übertragung von Evidenz der Erwachsenenstudie auf die pädiatrische Population ist damit nicht möglich.
• Pembrolizumab kann im vorliegenden Anwendungsgebiet für pädiatrische Patienten in Einzelfällen eine relevante Therapieoption darstellen.