Pembrolizumab (36) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie EV-302/KN-A39 handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in welche insgesamt 886 Patientinnen und Patienten mit histologisch bestätigtem Urothelkarzinom der Harnblase, des Nierenbeckens, der Harnleiter oder der Harnröhre eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 zufällig einer Behandlung mit Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab (N = 442) oder Cisplatin bzw. Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin (N = 444) randomisiert wurden.

a) Erwachsene mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind; Erstlinienbehandlung

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie EV-302 / KN-A39 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Unter Berücksichtigung der vorgelegten Sensitivitätsanalysen ist es möglich, die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben in der vorliegenden Datenkonstellation zu interpretieren.
  • In der Hauptanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin.
  • Auch in den 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin.
  • Insgesamt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als eine relevante Verbesserung gewertet. Die Ergebnisse der Hauptanalyse sowie der 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen zum Gesamtüberleben unterscheiden sich jedoch deutlich hinsichtlich des Ausmaßes des jeweiligen Effektes. Daher ist ein Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben festzustellen, dessen Ausmaß sich insgesamt nicht sicher quantifizieren lässt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben wurde in der Studie EV-302 / KN-A38 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt, ausgewertet gemäß RECIST- (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Version 1.1) Kriterien Version 1.1. durch ein verblindetes, unabhängiges, zentrales Review-Komitee.
  • Unter Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin ist das PFS im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie) statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde erhoben anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30 und operationalisiert als Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte.
  • In den Funktionsskalen zeigen sich für die Endpunkte „globaler Gesundheitsstatus“, „Rollenfunktion“, „emotionale Funktion“ und „kognitive Funktion“ jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Endpunkte „körperliche Funktion“ und „soziale Funktion“ zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Es liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Merkmal Alter vor. Für Patientinnen und Patienten < 65 Jahre ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil („körperliche Funktion“) bzw. kein statistisch signifikanter Unterschied („soziale Funktion“), für Patientinnen und Patienten ≥ 65 Jahre ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied („körperliche Funktion“) bzw. ein statistisch signifikanter Nachteil („soziale Funktion“) von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Vor dem Hintergrund, dass sich diese Effektmodifikation nur bei einzelnen Endpunkten zeigt, wird für die Bewertung das Ergebnis für die Gesamtpopulation herangezogen.
  • Insgesamt ergeben sich für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UEs) gesamt
  • In der Studie EV-302/KN-A39 traten in beiden Behandlungsarmen bei nahezu allen Patientinnen und Patienten UEs auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom in der Erstlinie liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der randomisierten, offenen, multizentrischen, kontrollierten Studie EV-302/KN-A39 vor. Die Bewertung basiert auf der relevanten Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind.
  • In der Studie EV-302/KN-A39 war im Vergleichsarm für Patientinnen und Patienten, die im Anschluss an die Chemotherapie progressionsfrei waren, gemäß Studienplanung nicht regelhaft eine Erhaltungstherapie mit Avelumab vorgesehen. Es liegen weitere Daten sowie Sensitivitätsanalysen vor, in denen Patientinnen und Patienten, die Avelumab trotz Eignung gemäß Kriterien des pharmazeutischen Unternehmers nicht erhalten haben und verstorben sind, in unterschiedlicher Weise berücksichtigt werden. Die Ergebnisse der Studie können auf Grundlage der vorgelegten Angaben zur Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab sowie der dazugehörigen Sensitivitätsanalysen zum Endpunkt Gesamtüberleben trotz der beschriebenen Unsicherheiten interpretiert und für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Hauptanalyse und jeweils in den 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin.
  • Insgesamt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als eine relevante Verbesserung gewertet. Die Ergebnisse der Hauptanalyse sowie der 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen zum Gesamtüberleben unterscheiden sich jedoch deutlich hinsichtlich des Ausmaßes des jeweiligen Effektes. Daher ist ein Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben festzustellen, dessen Ausmaß sich insgesamt nicht sicher quantifizierbar lässt.
  • Hinsichtlich der Endpunktkategorie Morbidität (erhoben mittels BPI-SF Item 3 sowie Item 9a-9g, EORTC QLQ-C30, EQ-5D VAS) ergeben sich moderate Vorteile zugunsten von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin gegenüber Cisplatin + Gemcitabin.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigt sich insgesamt kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich für Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin ein Vorteil bei den schweren UEs sowie im Detail bei einzelnen spezifischen UEs Vor- und Nachteile.

b) Erwachsene mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind; Erstlinienbehandlung

• Insgesamt gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom in der Erstlinie ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber Carboplatin + Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie) vorliegt.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie EV-302 / KN-A39 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Unter Berücksichtigung der vorgelegten Sensitivitätsanalysen ist es möglich, die Ergebnisse des Endpunkts Gesamtüberleben in der vorliegenden Datenkonstellation zu interpretieren.
  • In der Hauptanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin.
  • Auch in den 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin.
  • Insgesamt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als eine deutliche Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben wurde in der Studie EV-302 / KN-A39 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt, ausgewertet gemäß RECIST- (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Version 1.1) Kriterien Version 1.1. durch ein verblindetes, unabhängiges, zentrales Review-Komitee.
  • Unter Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin ist das PFS im Vergleich zu Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie) statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde erhoben anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30 und operationalisiert als Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte herangezogen.
  • Für die Endpunkte „globaler Gesundheitsstatus“, „körperliche Funktion“ und „kognitive Funktion“ zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt „Rollenfunktion“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin im Vergleich zu Carboplatin + Gemcitabin, während sich für die Endpunkte „emotionale Funktion“ und „soziale Funktion“ jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigt.
  • Für die genannten Endpunkte liegt jedoch eine Effektmodifikationen durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen ergibt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin, für Männer ergibt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Vor dem Hintergrund, dass sich die dargestellten Effektmodifikationen nur bei einzelnen Endpunkten zeigt, wird für die Bewertung das Ergebnis für die Gesamtpopulation herangezogen.
  • Insgesamt ergeben sich für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UEs) gesamt
  • In der Studie EV-302/KN-A39 traten in beiden Behandlungsarmen bei nahezu allen Patientinnen und Patienten UEs auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom in der Erstlinie liegen die Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen für die relevante Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, aus der randomisierten, offenen, multizentrischen, kontrollierten Studie EV-302/KN-A39 vor.
  • In der Studie EV-302/KN-A39 war im Vergleichsarm für Patientinnen und Patienten, die im Anschluss an die Chemotherapie progressionsfrei waren, gemäß Studienplanung nicht regelhaft eine Erhaltungstherapie mit Avelumab vorgesehen. Es liegen weitere Daten sowie Sensitivitätsanalysen vor, in denen Patientinnen und Patienten, die Avelumab trotz Eignung gemäß Kriterien des pharmazeutischen Unternehmers nicht erhalten haben und verstorben sind, in unterschiedlicher Weise berücksichtigt werden. Die Ergebnisse der Studie können auf Grundlage der vorgelegten Angaben zur Umsetzung der Erhaltungstherapie mit Avelumab sowie der dazugehörigen Sensitivitätsanalysen zum Endpunkt Gesamtüberleben trotz der beschriebenen Unsicherheiten interpretiert und für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in der Hauptanalyse und jeweils in den 3 vorgelegten Sensitivitätsanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin im Vergleich zu Cisplatin + Gemcitabin.
  • Insgesamt werden die Ergebnisse zum Gesamtüberleben als eine deutliche Verbesserung gewertet.
  • Hinsichtlich der Endpunktkategorie Morbidität (erhoben mittels BPI-SF Item 3 sowie Item 9a-9g, EORTC QLQ-C30, EQ-5D VAS) ergeben sich moderate Vorteile für Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin gegenüber Carboplatin + Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie).
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) zeigt sich insgesamt zeigt sich kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich für Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin ein Vorteil bei den schweren UEs, ein Nachteil bei Abbruch wegen UEs sowie im Detail bei einzelnen spezifischen UEs Vor- und Nachteile.
  • Insgesamt gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Pembrolizumab + Enfortumab Vedotin zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom in der Erstlinie ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber Carboplatin + Gemcitabin (ggf. gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie) vorliegt.

c) Erwachsene mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin- und Carboplatin-basierte Therapie geeignet sind; Erstlinienbehandlung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Begründung: Für die Erstlinienbehandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die nicht für eine Cisplatin und Carboplatin-basierte Therapie geeignet sind, legt der pharmazeutischen Unternehmer keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens vor.