Pembrolizumab (38) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Die Studie KEYNOTE A18 ist eine laufende, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte (RCT) Phase III Studie in der Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie gegenüber Placebo in Kombination mit Radiochemotherapie verglichen wird.

Erwachsene Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014), die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben

• Somit wird vom G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen gegenüber der Radiochemotherapie festgestellt.
• Zusammenfassend leitet der G-BA hinsichtlich der Aussagekraft ein Hinweis für den festgestellten Zusatznutzen ab.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie.
  • Die Daten zum vorliegenden Datenschnitt basieren auf einer medianen Beobachtungsdauer von etwas mehr als 2 Jahren (ca. 27 bzw. 25 Monate in den beiden Studienarmen). Vor dem Hintergrund des vorliegenden kurativen Therapieansatzes und eines für gewöhnlich prolongierten Krankheitsverlaufes im Falle des rezidivierenden bzw. fortschreitenden Zervixkarzinoms ist der Beobachtungszeitraum von etwas mehr als 2 Jahren als kurz anzusehen. Unter Berücksichtigung der vorliegenden Ereigniszahlen in beiden Studienarmen werden die Daten zum Gesamtüberleben in ihrer Aussagekraft als limitiert erachtet, wobei der statistisch signifikante Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie nicht infrage steht.
  • Somit lässt sich das Ausmaß des Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben nicht sicher quantifizieren.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (Scheitern des kurativen Therapieansatzes)
  • Auf Basis der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Analysen zum PFS kann keine Aussage dazu getroffen werden, ob und wie viele der Patientinnen eine Tumorfreiheit erreichten. Diese Analysen bzw. der Endpunkt PFS in der vorliegenden Operationalisierung ist daher nicht geeignet, dass Scheitern des kurativen Therapieansatzes abzubilden. Der Endpunkt PFS wird für die vorliegende Nutzenbewertung nicht herangezogen. Die Ergebnisse werden im Beschluss nur ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-CX24)
  • Für den Endpunkt Diarrhö zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie. Anhand der standardisierten Mittelwertdifferenz lässt sich jedoch nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist.
  • Für die weiteren Symptome Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Verstopfung, erhoben mittels EORTC QLQ-C30, sowie Symptomerleben, Lymphödem, periphere Neuropathie und menopausale Symptome, erhoben mittels EORTC QLQ-CX24, liegen keine Unterschiede vor. Für das Symptom sexuelle / vaginale Funktionsfähigkeit sind keine geeigneten Daten vorhanden.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D, Visuelle Analogskala)
  • Für den mittels EQ-5D VAS erhobenen Gesundheitszustand zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • Für den Endpunkt emotionale Funktion zeigt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie. Anhand der standardisierten Mittelwertdifferenz lässt sich jedoch nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist.
  • Für die Skalen globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, kognitive Funktion und soziale Funktion, erhoben mittels EORTC QLQ-C30, sowie die Skalen sexuelle Aktivität, Sorge vor schmerzhaftem Geschlechtsverkehr, sexueller Genuss und Körperbild, erhoben mittels EORTC QLQ-CX24, zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität lässt sich insgesamt weder ein Vor- noch ein Nachteil für Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie feststellen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie Keynote A18 traten bei nahezu allen Patientinnen im Kontroll- und Interventions-Arm ein UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie bei erwachsenen Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014), die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der Studie Keynote A18 vor. In dieser doppelblinden RCT wurde Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie gegenüber Radiochemotherapie verglichen.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie. Aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraumes zum vorliegenden Datenschnitt und unter Berücksichtigung der Ereigniszahlen in beiden Studienarmen werden die Daten zum Gesamtüberleben in ihrer Aussagekraft als limitiert angesehen. Daher lässt sich der statistisch signifikante Vorteil, der nicht infrage steht, in Bezug auf das Ausmaß des Zusatznutzens nicht sicher quantifizieren. Im vorliegenden Anwendungsgebiet stellt die Radiochemotherapie einen kurativen Therapieansatz dar. Ein Endpunkt, der ein Scheitern des kurativen Therapieansatzes abbilden kann und damit auch für eine weitergehende Interpretation der Daten zum Gesamtüberleben herangezogen werden könnte, liegt nicht vor.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität wurde die Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und -CX24) und der Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) erhoben. Insgesamt ergibt sich weder ein Vor- noch ein Nachteil für Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 und -CX24) lässt sich insgesamt weder ein Vor- noch ein Nachteil für Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie feststellen.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich für die Endpunkte SUE, schwere UE und Abbruch wegen UE jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede. Im Detail zeigen sich bei den spezifischen UE statistisch signifikante Nachteile. In der Kategorie Nebenwirkungen wird weder ein Vor- noch ein Nachteil festgestellt.
  • In der Gesamtbetrachtung liegt für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil vor, dessen Ausmaß sich nicht sicher quantifizieren lässt. Hinsichtlich der Morbidität, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Nebenwirkungen liegen weder Vor- noch Nachteile vor.