Pembrolizumab (21) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der noch laufenden, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie KEYNOTE 522 vorgelegt, in der Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung gegenüber Placebo in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation Placebo zur adjuvanten Behandlung verglichen wird.

a) Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant)

• Die Aussagesicherheit wird insgesamt als Anhaltspunkt eingestuft.
• In der Gesamtschau wird daher ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Pembrolizumab + Paclitaxel + Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab + Doxorubicin/Epirubicin + Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) festgestellt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie KEYNOTE 522 definiert als Zeitraum von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Rezidive (Rezidivrate und ereignisfreies Überleben)
  • In der vorliegenden Nutzenbewertung werden die Rezidive sowohl mit dem Endpunkt Rezidivrate als auch mit dem Endpunkt ereignisfreies Überleben betrachtet.
  • Sowohl in der Rezidivrate als auch für das ereignisfreie Überleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • In der Betrachtung beider Endpunkte wird insgesamt ein relevanter Vorteil hinsichtlich der Vermeidung von Rezidiven für Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) festgestellt.
• Morbidität - Pathologische Komplettremission (pCR)
  • Der Endpunkt pathologische Komplettremission (ypT0/Tis ypN0) ist einer der beiden coprimären Endpunkte in der Studie KEYNOTE 522 und wurde in der Studie definiert als der Anteil der Patienten, bei denen keine invasiven Tumorzellen im Resektat aus der Brust und den regionalen Lymphknoten nachgewiesen werden.
  • Für den Endpunkt pathologische Komplettremission zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Insgesamt stellt die pCR derzeit keinen validen Surrogatendpunkt für patientenrelevante Endpunkte dar.
• Morbidität - Brusterhaltende Operation (BCS)
  • Der Endpunkt Brusterhaltende Operation (BCS) ist in der Studie KEYNOTE 522 definiert als Rate derjenigen Patienten, die brusterhaltend operiert werden konnten.
  • Für den Endpunkt Brusterhaltende Operation zeigt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Symptomatik und Gesundheitszustand
  • In der Studie KEYNOTE 522 wurde der Endpunkt Symptomatik mittels des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23 erhoben. Der Gesundheitszustand wurde in der Studie KEYNOTE 522 mittels der EQ-5D Visuellen Analogskala (VAS) erhoben.
  • Für die Endpunkte Symptomatik und Gesundheitszustand liegen somit insgesamt keine bewertbaren Daten vor.
• Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23
  • Für den Endpunkt Lebensqualität liegen somit insgesamt keine bewertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In der Studie KEYNOTE 522 trat im Interventionsarm bei 99,2 % und im Vergleichsarm bei 100 % der prämenopausalen Patientinnen ein unerwünschtes Ereignis auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE und Abbruch wegen UE zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil für Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse (UE) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich in der Betrachtung der Rezidive, operationalisiert über die Rezidivrate und das ereignisfreie Überleben, ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant).
  • Für die Endpunkte Symptomatik und Gesundheitszustand liegen keine bewertbaren Daten vor.
  • Für die Kategorie Lebensqualität liegen ebenfalls keine bewertbaren Daten vor.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigen sich statistisch signifikante Nachteile bei den Endpunkten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und Abbruch wegen UE für die Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) und im Detail auch bei den spezifischen UE.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen dem relevanten Vorteil hinsichtlich der Vermeidung von Rezidiven Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber.
  • Der G-BA kommt in einer Abwägungsentscheidung zu dem Ergebnis, dass der Vorteil für den Endpunkte Rezidive gegenüber den Nachteilen bei den Nebenwirkungen überwiegt und insgesamt eine moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vorliegt.
  • Für Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) wird im Vergleich zu einer Behandlung mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und beobachtendem Abwarten (adjuvant) in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen, triple-negativen Mammakarzinoms oder triple-negativen Mammakarzinoms im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko somit ein geringer Zusatznutzen festgestellt.

b) Pembrolizumab in Kombination mit einer anderen Chemotherapie als Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit einer anderen Chemotherapie als Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant)

• Für Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie außer Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie außer Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, triple-negativem Mammakarzinom oder triple-negativem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Es liegen keine Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichen.