Pembrolizumab (25) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie KEYNOTE-061 handelt es sich um eine abgeschlossene, multizentrische, offene RCT zum Vergleich von Pembrolizumab mit Paclitaxel.
  • Bei der Studie KEYNOTE 158 handelt es sich um eine seit Februar 2016 laufende, multizentrische, offene, einarmige Phase II Studie.
  • Bei der Studie TAGS handelt es sich um eine abgeschlossene, randomisierte, doppelblinde, Phase III Studie in der Trifluridin/Tipiracil + Best supportive Care (BSC) mit Placebo + BSC verglichen wurde.

a) Erwachsene mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Magenkarzinom mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) und einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorherigen Therapie

• Somit wird für Pembrolizumab zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Magenkarzinom mit MSI-H oder mit einer dMMR und einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorherigen Therapie ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• In der Gesamtschau wird somit die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu Paclitaxel.
  • Unter Berücksichtigung des breiten Konfidenzintervalls [0,08; 0,80] sowie vor dem Hintergrund der geringen Anzahl von Patientinnen und Patienten in der relevanten Teilpopulation liegt eine damit einhergehende geringe Präzision im Endpunkt Gesamtüberleben vor.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Es zeigt sich kein statistischer Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST 1.1-Kriterien).
• Morbidität - Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-STO22)
  • Vor dem Hintergrund einer geringen Anzahl der Studienteilnehmenden, welche nach Zensierung in die Auswertung in der ohnehin schon kleinen relevanten Teilpopulation eingehen, werden die vorgelegten Auswertungen der patientenberichteten Endpunkte EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-STO22 als nicht verwertbar eingeschätzt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Vor dem Hintergrund einer geringen Anzahl der Studienteilnehmenden, welche nach Zensierung in die Auswertung in der ohnehin schon kleinen relevanten Teilpopulation eingehen, werden die vorgelegten Auswertungen des patientenberichteten Endpunkts EQ-5D VAS als nicht verwertbar eingeschätzt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)
  • Entsprechend den Ausführungen zu den Endpunkten der Symptomatik und des Gesundheitszustands werden die vom pharmazeutischen Unternehmer für die gesundheitsbezogene Lebensqualität im Dossier vorgelegten Ereigniszeitanalysen für die Bewertung als nicht bewertbar eingeschätzt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Teilnehmenden der Studie KEYNOTE 061 traten unerwünschte Ereignisse auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere UE, Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE sowie Abbruch wegen UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - spezifische UE
  • Aufgrund der geringen Anzahl der Patientinnen und Patienten in der relevanten Teilpopulation sind die Daten bezüglich der spezifischen UE nicht verwertbar.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab liegen aus der Studie KEYNOTE 061 Ergebnisse im Vergleich zu Paclitaxel zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen vor.
  • In der Gesamtschau zeigt sich ein positiver Effekt für den Endpunkt Gesamtüberleben.
  • Vor dem Hintergrund der geringen Anzahl von Patientinnen und Patienten in der relevanten Teilpopulation liegt eine damit einhergehende geringe Präzision im Endpunkt Gesamtüberleben vor. Somit ist eine Quantifizierung des Ausmaßes der Verbesserung nicht möglich.
  • Für die patientenberichteten Endpunkte zur Morbidität (Symptomatik und Gesundheitszustand) und gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine verwertbaren Daten vor.
  • In den Endpunkten zu den Nebenwirkungen zeigen sich weder Vor- noch Nachteile für Pembrolizumab.
  • Vor dem Hintergrund der geringen Anzahl von Patientinnen und Patienten in der relevanten Teilpopulation liegt bei den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen ebenfalls eine damit einhergehende geringe Präzision vor.

b) Erwachsene mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Magenkarzinom mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) und einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens zwei vorherigen Therapien

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Nutzenbewertung werden vom pharmazeutischen Unternehmer die Ergebnisse der pivotalen Studie zu Pembrolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet vorgelegt. Hierbei handelt es sich um die Studie KEYNOTE 158, in der vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen (metastasierenden und / oder nicht resezierbaren) soliden Tumoren eingeschlossen wurden.
• Bei der Studie KEYNOTE 158 handelt es sich um eine nicht kontrollierte Studie. Somit umfasst diese Studie keine Vergleichsgruppe, mit der die Ergebnisse der Behandlung mit Pembrolizumab verglichen werden könnten.
• Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer einen Vergleich einzelner Arme der Studien KEYNOTE 158 und TAGS vor.
• Diese Vergleiche sind aufgrund der fehlenden Randomisierung mit einer inhärenten Unsicherheit behaftet und stellen keine adäquate Methode eines indirekten Vergleichs dar. Zudem liegen keine Effekte vor, für die in der vorliegenden Situation eines Vergleichs einzelner Arme sicher ausgeschlossen werden kann, dass sie nicht allein durch eine systematische Verzerrung durch Störgrößen zustande kommen.