Pembrolizumab (1) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie KEYNOTE 006 handelt es sich um eine multizentrische randomisierte, aktiv kontrollierte Vergleichsstudie, in der Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom, die eine vorherige systemische Therapie für das fortgeschrittene Melanom erhalten hatten oder nicht vorbehandelt waren und entweder mit Pembrolizumab oder mit Ipilimumab behandelt wurden.
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab bei vorbehandelten Patienten legt der pharmazeutische Unternehmer zum einen Daten einer randomisierten kontrollierten Studie, der Studie KEYNOTE 002, vor, in der Pembrolizumab mit einer patientenindividuellen Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes bei vorbehandelten Patienten verglichen wurde.

a) Nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-mutierten Tumor

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-mutierten Tumor ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vemurafenib nicht belegt, da vom pharmazeutischen Unternehmer keine Studie vorgelegt wurde, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

b) Nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ipilimumab vor.
• Für diese Patientengruppe stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Pembrolizumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere da eine moderate Verlängerung der Lebensdauer und eine relevante Vermeidung schwerwiegender / schwerer Nebenwirkungen erreicht wird.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Die Auswertungen zum Gesamtüberleben basieren auf dem Datenschnitt der 2. Interimsanalyse nach 12 Monaten Mindestbeobachtungsdauer.
  • Für die Behandlung mit Pembrolizumab zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben gegenüber der Behandlung mit Ipilimumab (HR: 0,65, 95%-KI [0,44; 0,96]; p = 0,032).
  • Der Median der Überlebenszeit wurde im Pembrolizumab-Arm der Studie noch nicht erreicht gegenüber einer medianen Überlebenszeit von 15,4 [9,8; n.b.] Monaten im Ipilimumab-Arm der Studie.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ipilimumab, der in seinem Ausmaß beträchtlich ist.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde in der Studie mittels der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben. Dabei wurde die Zeit bis zur Verschlechterung um mindestens 10 Punkte betrachtet.
  • Für die Symptome Fatigue (HR 0,66, 95%-KI [0,49;0,91]; p = 0,010) sowie Übelkeit und Erbrechen (HR 0,67, 95%-KI [0,46;0,97]; p = 0,034) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab, der im Ausmaß jeweils nicht mehr als geringfügig ist.
  • Für die übrigen Endpunkte Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Schmerzen, Appetitverlust, Diarrhoe und Verstopfung zeigte sich jeweils ein numerischer, aber nicht statistisch signifikanter Unterschied zwischen Pembrolizumab und der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Ipilimumab), so dass sich hinsichtlich dieser Symptomatik zwar selbst kein Zusatznutzen ableiten läßt, die Ergebnisse aber aufgrund der gleichen Effektrichtung insgesamt den beträchtlichen Zusatznutzen unterstützen.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Die Erhebung des Gesundheitszustandes erfolgte in der Studie mittels der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D.
  • Für den Gesundheitszustand zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie mittels der Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 gemessen. Es wurde die Zeit bis zur Verschlechterung um mindestens 10 Punkte betrachtet.
  • Für den Endpunkt soziale Funktion zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab (HR 0,68, 95%-KI [0,48;0,95]; p = 0,023).
  • Für die anderen Endpunkte (Globaler Gesundheitsstatus/Lebensqualität, emotionale Funktion, kognitive Funktion, körperliche Funktion und Rollenfunktion) zeigten sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • Insgesamt zeigt sich für einen Teilaspekt der Lebensqualität ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Vor diesem Hintergrund wird das Ausmaß des Zusatznutzens insgesamt als gering bewertet.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE ≥3), Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE ≥3), Abbruch wegen UE zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daraus ergeben sich für diese Endpunkte keine Anhaltspunkte für einen größeren oder geringeren Schaden von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen von Pembrolizumab ist daher für diese Endpunkte nicht belegt.
• Gesamtbewertung
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Pembrolizumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung des Gesamtüberlebens und eine relevante Vermeidung schwerwiegender / schwerer Nebenwirkungen und nicht-schwerwiegender Nebenwirkungen erreicht wird.
  • Gleichzeitig werden eine geringfügige Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen und eine geringe Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (soziale Funktion) festgestellt, die insgesamt eine Einstufung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in dieser Patientenpopulation als „beträchtlich“ unterstützen.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, der Morbidität und Lebensqualität und der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Pembrolizumab jedoch keine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Heilung der Erkrankung, keine erhebliche Verlängerung der Lebensdauer, keine langfristige Freiheit von schweren Symptomen und keine weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als erheblicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.

c) Vorbehandelte Patienten

• Für Patienten, die eine vorherige Therapie für das fortgeschrittene Melanom erhalten haben und für die Ipilimumab die zweckmäßige Vergleichstherapie im Sinne einer patientenindividuellen Therapie darstellt, liegt ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Ipilimumab) vor.
• Für diese Patientengruppe stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Pembrolizumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere da eine relevante Vermeidung schwerwiegender / schwerer Nebenwirkungen erreicht wird.
• Für Patienten, die eine vorherige Therapie für das fortgeschrittene Melanom erhalten haben und für die Ipilimumab nicht die geeignete zweckmäßige Vergleichstherapie darstellt, wurden keine für eine Bewertung des Zusatznutzens relevanten Studien seitens des pharmazeutischen Unternehmers vorgelegt.
• Insgesamt wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen daher in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit Pembrolizumab zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben gegenüber der patientenindividuellen Therapie (Ipilimumab) (HR: 0,69, 95%-KI [0,44; 1,09]; p = 0,112).
  • Der Median der Überlebenszeit wurde im Pembrolizumab-Arm der Studie noch nicht erreicht gegenüber einer medianen Überlebenszeit von 14,0 [10,9; n.b.] Monaten im Ipilimumab-Arm der Studie.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich daher kein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (patientenindividuelle Therapie (Ipilimumab) bei vorbehandelten Patienten.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde in der Studie mittels der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben. Dabei wurde die Zeit bis zur Verschlechterung um mindestens 10 Punkte betrachtet.
  • Für keines der betrachteten Symptome (Dyspnoe, Fatigue, Schlaflosigkeit, Schmerzen, Appetitverlust, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen sowie Verstopfung) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab.
  • Ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher hinsichtlich der Symptomatik nicht belegt.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Die Erhebung des Gesundheitszustandes erfolgte in der Studie mittels der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D.
  • Für den Gesundheitszustand zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde in der Studie mittels der Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 gemessen. Es wurde die Zeit bis zur Verschlechterung um mindestens 10 Punkte betrachtet.
  • Bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigte sich für keine der betrachteten Domänen (Globaler Gesundheitsstatus/Lebensqualität, emotionale Funktion, kognitive Funktion, körperliche Funktion, Rollenfunktion, soziale Funktion) ein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher hinsichtlich der Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten zugunsten von Pembrolizumab (HR: 0,54; 95%-KI [0,54; 0,98]; p = 0,043).
  • Informationen zur Häufigkeit des Auftretens von SUE liegen nicht vor.
  • Aufgrund der Vermeidung schwerwiegender / schwerer Nebenwirkungen ergibt sich für diesen Endpunkt ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der in seinem Ausmaß gering ist.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE ≥3)
  • Für diesen Endpunkt zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten zugunsten von Pembrolizumab (HR: 0, 64; 95%-KI [0,24; 0, 78]; p = 0,017).
  • Informationen zur Häufigkeit des Auftretens schwerer UE liegen nicht vor.
  • Aufgrund der Vermeidung schwerwiegender / schwerer Nebenwirkungen ergibt sich für diesen Endpunkt ein Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der in seinem Ausmaß beträchtlich ist.
• Gesamtbewertung
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Pembrolizumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine relevante Vermeidung schwerwiegender / schwerer Nebenwirkungen (SUE, schwere UE (CTCAE ≥ 3) und Abbruch wegen UE; immunvermittelte schwere UE (CTCAE≥ 3)) erreicht wird.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, der Morbidität und Lebensqualität und der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Pembrolizumab jedoch keine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Heilung der Erkrankung, keine erhebliche Verlängerung der Lebensdauer, keine langfristige Freiheit von schweren Symptomen und keine weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als erheblicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.