Pembrolizumab (13) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten und gegenwärtig noch laufenden Phase-III-Studie KEYNOTE 048 vorgelegt.
  • Diese dreiarmige Studie vergleicht eine Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU gegenüber einer Behandlung mit Cetuximab in Kombination Cis- oder Carboplatin und 5-FU sowie gegenüber einer Pembrolizumab Monotherapie.

Erwachsene Patienten mit metastasierendem oder nicht resezierbarem rezidivierendem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1); Erstlinienbehandlung

• In einer Abwägungsentscheidung wird vom G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) gegenüber Cetuximab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU ein geringer Zusatznutzen festgestellt.
• Die Aussagesicherheit wird auf Grundlage der vorliegenden Nachweise somit in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie KEYNOTE 048 definiert als Zeit von Randomisierung bis Tod jeglicher Ursache.
  • In der bewertungsrelevanten Teilpopulation mit PD-L1-Expression CPS ≥ 1 verstarben bis zum Datenschnitt vom 25.02.2019 177 Patienten im Interventionsarm (73,1 %) und 213 im Vergleichsarm (90,6 %). Die mediane Überlebenszeit beträgt im Interventionsarm 13,6 Monate und im Vergleichsarm 10,4 Monate, was einer medianen Verlängerung um 3,2 Monate entspricht.
  • In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (Hazard Ratio (HR): 0,65; [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,53; 0,80]; p-Wert < 0,001).
  • Mit diesem Ergebnis wird eine Verlängerung im Gesamtüberleben erreicht, die als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS stellt einen co-primären Endpunkt der Studie KEYNOTE 048 dar und ist operationalisiert als Zeit zwischen Randomisierung und dem Zeitpunkt der ersten Krankheitsprogression nach RECIST oder des Todes durch jegliche Ursache.
  • In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik der Patienten wird in der Studie KEYNOTE 048 durch die Symptomskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-H&N35 erhoben.
  • Hierbei zeigt sich in der Responderanalyse für die Zeit bis zur ersten bestätigten klinisch relevanten Verschlechterung um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen in der Skala „Schlaflosigkeit“. Dieser Unterschied zeigt einen Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU.
  • Zusammenfassend zeigt sich bezüglich der Symptomatik lediglich in einer von 18 der betrachteten Symptomskalen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU durch eine Zunahme von Schlaflosigkeit.
  • Angesichts der Schwere der vorliegenden Erkrankung wird dieser einzelne Nachteil jedoch nicht als hinreichend erachtet, um in der Endpunktkategorie Morbidität insgesamt einen Nachteil abzuleiten.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Für die Auswertung des Gesundheitszustands der Studienpatienten legt der pharmazeutische Unternehmer Responderanalysen für die Zeit bis zur ersten bestätigten klinisch relevanten Verschlechterung um mindestens 7 bzw. 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert vor.
  • Anstelle der Responderanalysen werden in der Dossierbewertung des IQWIG Analysen von Mittelwertunterschieden herangezogen. Der Unterschied zwischen den Studienarmen ist hinsichtlich der Mittelwertdifferenz nicht statistisch signifikant.
  • Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den entsprechenden Ereigniszeitanalysen.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie KEYNOTE 048 von den Patienten berichtet und mittels der Funktionsskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-H&N35 erhoben.
  • Hierbei zeigt sich in der Responderanalyse für die Zeit bis zur ersten bestätigten klinisch relevanten Verschlechterung um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert in keiner Skala ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU in der Kategorie Lebensqualität ist nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Nahezu alle Patienten in den relevanten Studienarmen der Studie KEYNOTE 048 haben ein unerwünschtes Ereignis erfahren.
  • Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1), liegen Ergebnisse der Studie KEYNOTE 048 zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU führt im Vergleich zu Cetuximab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU zu einer deutlichen Verbesserung des Gesamtüberlebens.
  • Bezüglich der Morbidität, erhoben anhand der Messinstrumente EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 und EQ-5D VAS liegt ein statistisch signifikanter Unterschied lediglich in der Skala „Schlaflosigkeit“ zuungunsten von Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU vor. Angesichts der Schwere der vorliegenden Erkrankung wird dieser Nachteil jedoch nicht als hinreichend erachtet um in der Endpunktkategorie Morbidität insgesamt einen Nachteil abzuleiten.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich weder positive noch negative Effekte einer Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigt sich ein Nachteil für Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU durch eine Zunahme von SUE.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu allen patientenrelevanten Endpunkten steht dem positiven Effekt einer deutlichen Verbesserung des Gesamtüberlebens ein relevanter Nachteil bei den schwerwiegenden Nebenwirkungen gegenüber.
  • In einer Abwägungsentscheidung wird vom G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) gegenüber Cetuximab in Kombination mit Cis- oder Carboplatin und 5-FU ein geringer Zusatznutzen festgestellt.