Pembrolizumab (34) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Die KEYNOTE 091 ist eine noch laufende, multizentrische, dreifach verblindete, randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich von Pembrolizumab mit Placebo.

Erwachsene mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie; adjuvante Behandlung

• Im Ergebnis wird für Pembrolizumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des NSCLC nach vollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv, kein Zusatznutzen gegenüber beobachtendem Abwarten festgestellt.
• Mortalität
  • In der Studie KEYNOTE 091 wurde das Gesamtüberleben als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache, definiert.
  • Es zeigt sich zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Es verbleiben Unsicherheiten hinsichtlich der nach Abschluss der Studienmedikation eingesetzten Folgetherapien.
• Morbidität - Rezidive (Rezidivrate und krankheitsfreies Überleben)
  • Die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Das Scheitern eines kurativen Therapieansatzes ist grundsätzlich patientenrelevant.
  • In der vorliegenden Nutzenbewertung werden Rezidive sowohl mit dem Endpunkt Rezidivrate als auch mit dem Endpunkt krankheitsfreies Überleben betrachtet.
  • Es liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten sowohl für die Ereignisrate als auch für die zeitabhängige Auswertung vor.
  • Bezüglich der Ergebnisse zum Endpunkt Rezidive ist anzumerken, dass zum vorgelegten 3. Datenschnitt vom Januar 2023 (finaler Datenschnitt zum Endpunkt Rezidive) der Studie KEYNOTE 091 nur ein begrenzter Beobachtungszeitraum mit einer medianen Beobachtungsdauer von etwa 35 Monaten vorlag.
• Morbidität - Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13)
  • Die Symptomatik der Patientinnen und Patienten wird in der Studie KEYNOTE 091 mit dem EORTC QLQ-C30 und dem krankheitsspezifischen Zusatzmodul EORTC QLQ-LC13 erhoben.
  • Im EORTC QLQ-C30 zeigt sich für den Endpunkt Appetitverlust ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten. Anhand der standardisierten Mittelwertdifferenz lässt sich jedoch nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist.
  • Für die Endpunkte Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Verstopfung und Diarrhö zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In dem krankheitsspezifischen Zusatzmodul EORTC QLQ-LC13 zeigt sich ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen für alle erhobenen Endpunkte.
• Morbidität - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wird mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten wird in der Studie KEYNOTE 091 mittels der Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30-Fragebogens erhoben.
  • Für den Endpunkt soziale Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten. Anhand der standardisierten Mittelwertdifferenz lässt sich jedoch nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und kognitive Funktion zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse gesamt
  • Bei nahezu allen Patientinnen und Patienten traten unerwünschte Ereignisse (UE) auf. Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), Therapieabbruch aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten.
• Nebenwirkungen - Immunvermittelte SUE, Immunvermittelte schwere UE (CTCAE ≥ 3)
  • Für die Endpunkte Immunvermittelte SUE und immunvermittelte schwere UEs zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten.
• Gesamtbewertung
  • Die Nutzenbewertung von Pembrolizumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des NSCLC nach vollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv, basiert auf Ergebnissen der Studie KEYNOTE 091 zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Aus den Ergebnissen zur Symptomatik, dem Gesundheitszustand und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13 und EQ 5D-VAS) lässt sich für Pembrolizumab weder ein Vorteil noch ein Nachteil im Vergleich zu beobachtendem Abwarten ableiten.
  • Hinsichtlich der Ergebnisse zu Rezidiven, dargestellt als Rezidivrate und krankheitsfreies Überleben, wird ein Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten festgestellt. Die Vermeidung von Rezidiven stellt ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation dar.
  • Aus den Ergebnissen zu den Nebenwirkungen ergibt sich ein bedeutsamer Nachteil für Pembrolizumab. Dem liegen statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Pembrolizumab bei den schwerwiegenden unerwünschte Ereignissen (UE), schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und den Therapieabbrüchen aufgrund von UE zugrunde. Im Detail liegen bei den spezifischen UE Nachteile von Pembrolizumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten vor.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen dem Vorteil im Endpunkt Rezidive bedeutsame Nachteile hinsichtlich der Nebenwirkungen gegenüber.
  • Im Ergebnis wird für Pembrolizumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des NSCLC nach vollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv, kein Zusatznutzen gegenüber beobachtendem Abwarten festgestellt.