Pembrolizumab (29) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • KEYNOTE 716 ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Pembrolizumab und Placebo in der adjuvanten Behandlung des Melanoms.

a) Erwachsene und Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren mit Melanom im Tumorstadium IIB oder IIC nach vollständiger Resektion; adjuvante Behandlung

• Im Ergebnis wird für Pembrolizumab ein Hinweis auf einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen im Vergleich zu beobachtendem Abwarten festgestellt.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Auf Basis dieser Auswertungen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Finale Analysen aus der Studie KEYNOTE 716 zum Endpunkt Gesamtüberleben stehen aus.
• Morbidität - Rezidive / Rezidivfreies Überleben (RFS, Recurrence-free Survival)
  • Für den Endpunkt Rezidive zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Pembrolizumab gegenüber Placebo.
  • Pembrolizumab führt im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Tod.
  • Insgesamt zeigt sich somit in Bezug auf die Endpunkte Rezidive und Rezidivfreies Überleben ein deutlicher, klinisch relevanter Vorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • Da jedoch die Beobachtungszeit (ca. 27 Monate im Median) zum Datenschnitt vom 04.01.2022 relativ kurz und nicht ausreichend lang ist, um den Hochrisikozeitraum für das Auftreten eines Rezidivs von 3 Jahren nach Primärdiagnose hinreichend abzubilden, lässt sich das Ausmaß dieses Vorteils basierend auf den vorliegenden Daten nicht sicher quantifizieren.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für die Endpunkte Fatigue, Schmerzen, Dyspnoe, Appetitverlust und Diarrhö zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab.
  • Das jeweilige 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) lag jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2.
  • Damit lässt sich jeweils nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist.
  • Für alle weiteren Endpunkte zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Hinsichtlich der Symptomatik liegen somit weder positive noch negative Effekte von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitszustand, Rollenfunktion und soziale Funktion zeigte sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab.
  • Das jeweilige 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) lag jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2.
  • Damit lässt sich jeweils nicht ableiten, dass der beobachtete Effekt relevant ist.
  • Für alle weiteren Endpunkte zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen somit weder positive noch negative Effekte von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten vor.
• Nebenwirkungen
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse lag kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen vor.
  • Für die schweren unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad ≥ 3 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab.
  • Dabei zeigte sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Alter“. Für Personen > 65 Jahre zeigte sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Nachteil von Pembrolizumab. Für Personen ≤ 65 Jahre zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab.
  • Für die spezifischen UE Immunvermittelte SUE, Immunvermittelte schwere UE, Endokrine Erkrankungen (SOC, schwere UE), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UE), Leber- und Gallenerkrankungen (SOC, schwere UE), Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (SOC, schwere UE) lag jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab vor.
  • Zusammenfassend lässt sich bei den Nebenwirkungen wegen der negativen Effekte bei den schweren UE und den Therapieabbrüchen aufgrund von UE ein Nachteil der Behandlung mit Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten feststellen.
• Gesamtbewertung
  • Auf Basis von Auswertungen zur Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Hinsichtlich der Rezidivrate und des Rezidivfreien Überlebens zeigen sich statistisch signifikante, deutliche Vorteile von Pembrolizumab gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • Die Vermeidung von Rezidiven stellt ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation dar.
  • Da jedoch die Beobachtungszeit (ca. 27 Monate im Median) zum Datenschnitt vom 04.01.2022 nicht ausreichend lang ist, um den Hochrisikozeitraum für das Auftreten eines Rezidivs von 3 Jahren nach Primärdiagnose hinreichend abzubilden, lässt sich das Ausmaß dieses Vorteils basierend auf den vorliegenden Daten nicht sicher quantifizieren.
  • Hinsichtlich der Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) sowie des Gesundheitszustands (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigen sich weder positive noch negative Effekte.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) ergeben sich ebenfalls weder positive noch negative Effekte.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich Nachteile von Pembrolizumab bei den schweren UE und den Therapieabbrüchen aufgrund von UE.
  • In Bezug auf die schwerwiegenden UE liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen vor.
  • Im Detail zeigen sich bei den spezifischen UE Nachteile von Pembrolizumab.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse stehen in der vorliegenden adjuvanten Therapiesituation deutliche positive, im Ausmaß jedoch nicht sicher quantifizierbare Effekte in Bezug auf die Vermeidung von Rezidiven relevanten Nachteilen hinsichtlich der Nebenwirkungen gegenüber.
  • Hinsichtlich der Gesamtmortalität sowie der Symptomatik, des Gesundheitszustandes und der Lebensqualität liegen keine Unterschiede zwischen den Studienarmen vor.
  • Die Nachteile bei den Nebenwirkungen werden vor dem Hintergrund des vorliegenden kurativen Therapieanspruches gewichtet.
  • Diese stellen den Vorteil in der Vermeidung von Rezidiven nicht infrage.
  • Insgesamt wird für Pembrolizumab ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen im Vergleich zu beobachtendem Abwarten festgestellt.

b) Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren mit Melanom im Tumorstadium III nach vollständiger Resektion; adjuvante Behandlung

• Für Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren mit Melanom im Tumorstadium III nach vollständiger Resektion wurden keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt.
• In der Studie KEYNOTE 716 wurden ausschließlich Patientinnen und Patienten im Tumorstadium IIB oder IIC untersucht.