Pembrolizumab (41) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Die Studie KEYNOTE 689 ist eine laufende, multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Phase III Studie in der Pembrolizumab als neoadjuvante Therapie sowie als postoperativ adjuvante Therapie in Kombination mit Radiotherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie gefolgt von Pembrolizumab als Monotherapie gegenüber postoperativer adjuvanter Radiotherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit resezierbarem lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region verglichen wird.

a) Erwachsene mit resezierbarem lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 1 exprimieren, die für eine cisplatinbasierte Therapie geeignet sind; neoadjuvante und adjuvante Therapie

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• In der Gesamtbetrachtung stellen die Limitationen, die sich aus der vorliegenden Datenlage ergeben, den Vorteil im Gesamtüberleben nicht infrage. Insgesamt gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Pembrolizumab als Monotherapie zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend zur adjuvanten Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie und dann als Monotherapie ein geringer Zusatznutzen gegenüber dem entsprechenden Therapieschema ohne Pembrolizumab vorliegt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie KEYNOTE 689 ein sekundärer Endpunkt und als Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod aus jeglicher Ursache definiert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab, dessen Ausmaß als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Scheitern des kurativen Therapieansatzes
  • Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Das Scheitern eines kurativen Therapieansatzes ist grundsätzlich patientenrelevant.
  • Aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten zu den qualifizierenden Ereignissen und durch die fehlenden Angaben zu den Patientinnen und Patienten, die die Therapie nach der Randomisierung nicht begonnen haben, sind die Ergebnisse zum Endpunkt EFS gemäß BICR nicht geeignet und werden nicht für die Bewertung herangezogen.
  • Zusammengenommen sind die vorgelegten Analysen zum post-hoc adaptierten EFS sowie die zugehörigen Sensitivitätsanalysen 1 und 3 aufgrund der eingehenden Annahmen zu den Patientinnen und Patienten, die nach der Randomisierung keine Behandlung begonnen haben, nicht sinnvoll interpretierbar und werden daher nicht für die Bewertung herangezogen.
  • Dagegen wird die Sensitivitätsanalyse 2 hinsichtlich der eingehenden Annahmen als sinnvoll interpretierbar eingeschätzt.
  • Aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten unter den oben dargestellten verschiedenen Analysen zum EFS, sind die Ergebnisse zum EFS nicht geeignet, das Scheitern des kurativen Therapieansatzes hinreichend sicher abzubilden und werden nicht für die Bewertung herangezogen. Somit liegen keine geeigneten Daten für das Scheitern des kurativen Therapieansatzes vor.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde in der Studie KEYNOTE 689 mittels der Symptomskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-H&N35 erhoben.
  • Insgesamt sind die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte zur Symptomatik wegen der zwischen den Studienarmen unterschiedlichen Erhebungen, insbesondere zu Baseline, nicht zur Bewertung des Zusatznutzens geeignet.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Gesundheitszustand wird in der Studie KEYNOTE 689 mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D erhoben.
  • Aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten unter den Ausführungen zur Symptomatik sind die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte zum Gesundheitszustand nicht geeignet und werden nicht für die Bewertung herangezogen.
• Morbidität
  • Die Ergebnisse sowohl zum Endpunkt EFS als auch zu den patientenberichteten Endpunkten zur Symptomatik und zum Gesundheitszustand sind nicht interpretierbar und werden nicht für die Bewertung herangezogen. Damit liegen insgesamt für die Kategorie Morbidität keine bewertbaren Daten vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde in der Studie KEYNOTE 689 mittels der Funktionsskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-H&N35 erhoben.
  • Aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten unter den Ausführungen zur Symptomatik sind die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität nicht geeignet.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie KEYNOTE 689 trat in beiden Studienarmen bei fast allen Patientinnen und Patienten ein UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pembrolizumab, dessen Ausmaß als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet wird.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität liegen für den Endpunkt Symptomatik, erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 und dem mit dem EQ-5D VAS erhobenen Gesundheitszustand aufgrund deutlich unterschiedlicher Erhebungen zwischen den Studienarmen, insbesondere zu Baseline, keine geeigneten Daten vor.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Ereignisfreies Überleben (EFS) sind vorliegend nicht geeignet, das Scheitern des kurativen Therapieansatzes hinreichend sicher abzubilden.
  • Damit liegen insgesamt für die Kategorie Morbidität keine bewertbaren Daten vor.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und -H&N35) liegen aufgrund deutlich unterschiedlicher Erhebungen zwischen den Studienarmen, insbesondere zu Baseline, keine geeigneten Daten vor.
  • Bei den Endpunkten zu Nebenwirkungen sind die Ergebnisse aus den jeweiligen Ereigniszeitanalysen für die Endpunkte schwerwiegende UE und Abbruch wegen UE aufgrund der jeweils nicht erfüllten Proportional-Hazard-Annahme nicht interpretierbar. Der statistisch signifikante Unterschied zugunsten von Pembrolizumab aus der Ereigniszeitanalyse im Endpunkt schwere UE basiert lediglich auf einem späteren Auftreten von schweren UEs, weshalb in der Gesamtbetrachtung allein auf Basis dieses Ergebnisses kein Vorteil für Pembrolizumab abgeleitet wird. In der Kategorie Nebenwirkungen wird insgesamt weder ein Vorteil noch ein Nachteil festgestellt.
  • In der Gesamtbetrachtung liegt ein Vorteil im Gesamtüberleben vor, dessen Ausmaß als eine relevante Verbesserung bewertet wird. Für das Scheitern des kurativen Therapieansatzes liegen keine geeigneten Daten vor. Ebenfalls liegen zu weiteren patientenrelevanten Endpunkten zur Morbidität sowie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine geeigneten Daten vor. Hinsichtlich der Nebenwirkungen sind die vorliegenden Daten nur eingeschränkt bewertbar. In der Gesamtbetrachtung stellen diese Limitationen den Vorteil im Gesamtüberleben jedoch nicht infrage.

b) Erwachsene mit resezierbarem lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 1 exprimieren, die für eine cisplatinbasierte Therapie nicht geeignet sind; neoadjuvante und adjuvante Therapie

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen keine Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichen. In seinem Dossier legt der pharmazeutische Unternehmer lediglich Daten zur Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind vor (Patientenpopulation a).