Pembrolizumab (33) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • KEYNOTE-966 ist eine noch laufende, multizentrische, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie, in der Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin mit Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin verglichen wird.

Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasierendem biliären Karzinom; Erstlinienbehandlung

• Im Ergebnis wird für Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin für die Erstlinientherapie von Erwachsenen mit nicht resezierbaren oder metastasierten biliären Tumoren (BTC) ein geringer Zusatznutzen gegenüber Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin festgestellt.
• In der Gesamtschau wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin.
  • Die erzielte Verlängerung der Überlebenszeit wird als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde in der Studie KEYNOTE-966 operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der vorliegenden Studie über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST 1.1-Kriterien).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BIL21)
  • Die Symptomatik der Patientinnen und Patienten wird in der Studie mit dem EORTC QLQ-C30 und dem krankheitsspezifischen Zusatzmodul EORTC QLQ-BIL21 erhoben.
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden für die Nutzenbewertung Auswertungen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um mindestens 10 Punkte vorgelegt. Diese werden der vorliegenden Bewertung zugrunde gelegt.
  • Im EORTC QLQ-C30 zeigt sich für den Endpunkt Appetitverlust ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin.
  • In dem krankheitsspezifischen Zusatzmodul EORTC QLQ-BIL21 zeigt sich für die Endpunkte Fatigue, Gelbsucht sowie Nebenwirkung der Behandlung ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin. Hinsichtlich der Bewertung der Ergebnisse zu dem Endpunkt Nebenwirkung der Behandlung bestehen aufgrund einer möglichen Doppelerfassung dieser Ereignisse sowohl als Morbiditätsendpunkt als auch bei Sicherheitsendpunkten Unsicherheiten.
  • Insgesamt zeigen sich in der Endpunktkategorie Morbidität für Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin Nachteile in der Symptomatik für die Endpunkte Appetitverlust, Fatigue, Gelbsucht sowie Nebenwirkung der Behandlung.
• Morbidität - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wird mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben. Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden Auswertungen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um mindestens 15 Punkte vorgelegt, die der vorliegenden Bewertung zugrunde gelegt werden.
  • Es zeigt sich für den Endpunkt Gesundheitszustand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten wird in der Studie KEYNOTE-966 mittels der Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30-Fragebogens und dem krankheitsspezifischen Zusatzmodul EORTC QLQ-BIL21 erhoben.
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden für die Nutzenbewertung Auswertungen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung um mindestens 10 Punkte vorgelegt, die der vorliegenden Bewertung zugrunde gelegt werden.
  • Es zeigt sich für keine der Skalen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Insgesamt ergibt sich damit hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse gesamt
  • Bei nahezu allen Patientinnen und Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf. Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin liegen Ergebnisse aus der Studie KEYNOTE-966 für den Vergleich gegenüber Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und den Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin gegenüber Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin. Die erzielte Verlängerung der Überlebenszeit wird als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BIL21 und EQ 5D-VAS) zeigen sich für Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin Nachteile in der Symptomatik für die Endpunkte Appetitverlust, Fatigue, Gelbsucht sowie Nebenwirkungen der Behandlung.
  • Hinsichtlich der Endpunktkategorien gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BIL21) und Nebenwirkungen zeigen sich für Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin weder Vorteile noch Nachteile. Im Detail liegen bei den Nebenwirkungen ein Vorteil und Nachteile bei den spezifischen UE vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stehen dem Vorteil im Gesamtüberleben Nachteile in der Symptomatik gegenüber. Diese werden jedoch nicht als derartig erachtet, als dass sie eine Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens rechtfertigen.