Pembrolizumab (37) – Keytruda®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der noch laufenden, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie KEYNOTE 522 vorgelegt, in der Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung gegenüber Placebo in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation Placebo zur adjuvanten Behandlung verglichen wird.

a) Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant)

• Für Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab Monotherapie (adjuvant) zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder frühem triple-negativen Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko, liegt ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen vor.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie KEYNOTE 522 definiert als Zeitraum von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil für die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab. Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine relevante Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Scheitern des kurativen Therapieansatzes (Ereignisrate und ereignisfreies Überleben)
  • Die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Das Scheitern eines kurativen Therapieansatzes ist grundsätzlich patientenrelevant.
  • In der vorliegenden Nutzenbewertung wird der Endpunkt sowohl mit dem Endpunkt Ereignisrate als auch mit dem Endpunkt ereignisfreies Überleben betrachtet. Beide Auswertungen umfassen jeweils die folgenden Ereignisse: lokale Progression, die eine definitive Operation verhindert; lokale Progression, die eine Operation verhindert; positiver Resektionsrand bei der letzten Operation; Lokalrezidiv; Fernrezidiv; Fernmetastasen; zweiter primärer Tumor; Tod unabhängig von der Ursache.
  • Sowohl in der Ereignisrate als auch für das ereignisfreie Überleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvant) gefolgt von Pembrolizumab (adjuvant) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • In der Betrachtung beider Endpunkte wird insgesamt ein relevanter Vorteil hinsichtlich der Vermeidung des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes für Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) festgestellt.
• Lebensqualität
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier Auswertungen zum 7. Datenschnitt für die Skalen des EORTC QLQ-C30 und des EORTC QLQ-BR23 vor.
  • Für den Endpunkt Lebensqualität liegen, wie bereits für den Endpunkt Symptomatik beschrieben, keine bewertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil für die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil für die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab. Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine relevante Verbesserung bewertet.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich bezüglich des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes, operationalisiert über die Ereignisrate und das ereignisfreie Überleben, ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant).
  • Für die Endpunkte Symptomatik und Gesundheitszustand liegen keine bewertbaren Daten vor.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität liegen ebenfalls keine bewertbaren Daten vor.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigen sich statistisch signifikante Nachteile bei den Endpunkten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und Abbruch wegen UE für die Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) und im Detail bei den spezifischen UE.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen der relevanten Verbesserung in der Verlängerung des Gesamtüberlebens sowie dem relevanten Vorteil hinsichtlich der Vermeidung des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber. Die Nachteile bei den Nebenwirkungen werden vor dem Hintergrund gewichtet, dass die Vermeidung von Rezidiven ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation darstellt.
  • Der G-BA kommt in einer Abwägungsentscheidung zu dem Ergebnis, dass die Vorteile im Gesamtüberleben und hinsichtlich der Vermeidung des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes gegenüber den Nachteilen bei den Nebenwirkungen überwiegen und insgesamt eine relevante Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vorliegt.
  • Für Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) wird im Vergleich zu einer Behandlung mit Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und beobachtendem Abwarten (adjuvant) in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple-negativen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko somit ein geringer Zusatznutzen festgestellt.

b) Pembrolizumab in Kombination mit einer anderen Chemotherapie als Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit einer anderen Chemotherapie als Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant)

• Für Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie außer Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie außer Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid (neoadjuvant) und Pembrolizumab (adjuvant) zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder frühem triple-negativen Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.