Nivolumab (8) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, dreiarmigen Parallelgruppenstudie CA209-067 eingereicht.
  • Relevant für die vorliegende Bewertung sind der Nivolumab/Ipilimumab-Arm und der Nivolumab-Arm der genannten Studie.

1b) Nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor

• Ein Zusatznutzen von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von Patienten mit einem fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom ist für die Teilpopulation der nicht vorbehandelten Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Nivolumab nicht belegt.
• Die Feststellungen zur Aussagesicherheit finden ihre Rechtfertigung in dem hohen Verzerrungspotential auf Endpunktebene, fehlenden Ereigniszeitanalysen zur Krankheitssymptomatik und gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie den mangelhaften Auswertungen von Daten zu spezifischen unerwünschte Ereignissen:
• Vor diesem Hintergrund kommt der G-BA bei der Gesamtbetrachtung der Sachlage zu dem Ergebnis, dass ein Zusatznutzen von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben (OS) ist definiert als der Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des Todes aufgrund jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich weder für den 28-Monats-Datenschnitt noch für den 36-Monats-Datenschnitt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • 28-Monats-DS: HR: 0,94 [0,71; 1,24]; p = 0,640
  • 36-Monats-DS: HR: 0,90 [0,69; 1,18]; p = 0,442
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben wurde auf Basis der vorliegenden Daten kein Zusatznutzen von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab nachgewiesen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde definiert als der Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten dokumentierten Progression nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) oder dem Datum des Todes aufgrund jeglicher Ursache, je nachdem, was sich zuerst ereignete.
  • Für das progressionsfreie Überleben zeigte sich weder für den 28-Monats-Datenschnitt noch für den 36-Monats-Datenschnitt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Symptomskalen (EORTC QLQ-C30)
  • Für die Skalen Schmerz, Schlaflosigkeit und Obstipation zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Skalen Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Appetitminderung und Diarrhoe zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab.
  • Auf Basis der vorliegenden Ergebnisse zur Symptomskala Diarrhoe des Fragebogens EORTC-QLQ-C30 ist ein geringerer Nutzen von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab in der Endpunktekategorie Morbidität festzustellen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für den Gesundheitszustand gemessen anhand der EQ-5D VAS zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Funktionsskalen (EORTC QLQ-C30)
  • Für die Skalen globaler Gesundheitsstatus, körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion und soziale Funktion zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab.
  • Für die Endpunktekategorie Lebensqualität ist auf Basis der verfügbaren Daten kein Zusatznutzen von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab abzuleiten.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkte SUE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab (HR: 2,93 [2,24; 3,82]; p < 0,001).
  • Unter Nivolumab trat ein SUE im Median 19,4 Monate später auf als unter Nivolumab/Ipilimumab.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE Grad 3-4)
  • Für den Endpunkt schwere UE (CTCAE Grad 3-4) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab (HR: 2,36 [1,86; 2,99]; p < 0,001).
  • Unter Nivolumab traten schwere UE (CTCAE Grad 3-4) im Median 8,6 Monate später auf als unter Nivolumab/Ipilimumab.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Nivolumab (RR: 3,25 [2,24; 4,71]; p < 0,001).
• Fazit Nebenwirkungen
  • Auf Basis der negativen Ergebnisse zu SUEs, schweren UE (CTCAE Grad 3-4) und Therapieabbrüchen wegen UE ist ein geringerer Nutzen von Nivolumab/Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab in der Endpunktekategorie Nebenwirkungen festzustellen.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung aller im Nutzenbewertungsverfahren, insbesondere vom pharmazeutischen Unternehmer, verfügbar gemachten Daten ergeben sich für den G-BA im Ausgangspunkt ausschließlich negative Effekte für die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab.
  • Ein erheblicher Nachteil lässt sich insbesondere für die Endpunkte schwerwiegende UE und schwere UE (CTCAE Grad 3-4) sowie Abbruch wegen UE feststellen.
  • Das Gesamtüberleben wurde nicht verlängert, die immunvermittelte Diarrhoe führt zu relevanten Nachteilen im Bereich der Krankheitssymptomatik.
  • Auf Basis der vorliegenden Daten lässt sich kein therapeutischer Mehrwert der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Nivolumab ableiten.
  • Vor diesem Hintergrund wäre es gerechtfertigt festzustellen, dass für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen im Vergleich zu Nivolumab (Monotherapie) besteht.