Nivolumab (13) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung zieht der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der seit August 2017 laufenden, offenen, randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studie CA209-9LA heran, in der Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und einer platinbasierten Chemotherapie mit einer platinbasierten Chemotherapie verglichen wird.

a) Erwachsene Patienten mit metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit einem Tumor Proportion Score [TPS] von ≥ 50 % (PD-L1-Expression) und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen; Erstlinienbehandlung

• Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt.
• Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

b) Erwachsene Patienten mit metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit einem Tumor Proportion Score [TPS] von < 50 % (PD-L1-Expression) und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen; Erstlinienbehandlung

• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben ist in der Studie CA209-9LA definiert als der Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des Todes jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung des Gesamtüberlebens wird als eine deutliche Verbesserung des Nutzens gegenüber platinbasierter Chemotherapie bewertet.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) stellt in der Studie CA209-9LA einen sekundären Endpunkt dar und wurde durch ein unabhängiges Bewertungsgremium (BIRC) gemäß den RECIST v1.1-Kriterien erhoben.
  • Im Interventionsarm zeigte sich unter der Therapie von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als im Vergleichsarm.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Symptomatik (LCSS-ABSI) und Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Für den Endpunkt Symptomatik zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierte Chemotherapie für den Endpunkt Symptomatik ist somit nicht belegt.
  • Für die Nutzenbewertung legte der pharmazeutische Unternehmer Responderanalysen für die Zeit bis Verschlechterung um ≥ 7, ≥ 10 und ≥ 15 Punkten des VAS-Scores gegenüber dem Ausgangswert vor.
  • Hierbei zeigen sich bezüglich der Responsekriterien ≥ 7 Punkte und ≥10 Punkte ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie.
  • Bezüglich des Responsekriteriums ≥ 15 Punkte zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie CA209-9LA wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse (SUEs)
  • Für den Endpunkt SUEs, zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie.
  • schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie vor.
  • Abbruch wegen UEs (Abbruch mindestens 1 Wirkstoffkomponente)
  • Hinsichtlich des Endpunkts Abbruch wegen UEs (Abbruch mindestens 1 Wirkstoffkomponente) zeigt sich ein negativer Effekt von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie.
  • Spezifische UEs
  • Immunvermittelte SUEs und schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) liegt jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie vor.
  • Anämie (PT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3])
  • Hinsichtlich des Endpunkts Anämie (schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) zeigt sich im Detail ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie.
  • Lipase erhöht (PT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Amylase erhöht (PT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Leber- und Gallenerkrankungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Endokrine Erkrankungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3])
  • Im Detail zeigt sich bei der Betrachtung der spezifischen UEs für die Endpunkte Lipase erhöht (PT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Amylase erhöht (PT, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Leber- und Gallenerkrankungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) und Endokrine Erkrankungen (SOC, schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]) jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie.
  • Auf Basis der negativen Effekte zu SUE, schweren UE (CTCAE Grad ≥3) und Therapieabbrüchen wegen UE sowie im Detail zu immunvermittelten SUEs und schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3 und anderen erhobenen spezifischen UEs ist ein relevanter Nachteil von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie mit bedeutsamen und für die Patienten belastenden Nebenwirkungen festzustellen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie liegen Ergebnisse aus der offenen, randomisierten, kontrollierten Studie CA209-9LA für die Teilpopulation der Patienten mit PD-L1 Expression < 50 % zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie vor.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung des Gesamtüberlebens wird als eine deutliche Verbesserung des Nutzens gegenüber platinbasierter Chemotherapie bewertet.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich hinsichtlich der Symptomatik kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich ein Vorteil für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie.
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie CA209-9LA nicht erhoben.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen sind in den Endpunkten SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥3), Abbruch wegen UEs sowie im Detail bei den spezifischen UEs relevante Nachteile von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie festzustellen, mit bedeutsamen und für die Patienten belastenden Nebenwirkungen.
  • In einer Abwägungsentscheidung stellen die negativen Effekte bei den Nebenwirkungen den Zusatznutzen durch die Verbesserung im Gesamtüberleben nicht infrage, führen jedoch zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.