Nivolumab (11) – Opdivo®

Erwachsene Patienten nach vollständiger Resektion des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung zur adjuvanten Behandlung

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der Studie CA209-238 war die Auswertung des Gesamtüberlebens zu keinem der vorliegenden Datenschnitte a priori geplant, noch wurde vom pharmazeutischen Unternehmer eine Auswertung des Endpunktes vorgenommen.
  • Für die Studie CA184-029 legte der pharmazeutische Unternehmer für die Teilpopulation der Patienten im Krankheitsstadium IIIB/C keine Daten vor.
  • Insgesamt liegen daher für den indirekten Vergleich für den Endpunkt Gesamtüberleben keine Daten vor.
• Morbidität - Rezidive / Rezidivfreies Überleben (RFS, Recurrence-free Survival)
  • Die Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden im Rahmen der adjuvanten Behandlung des Melanoms nach vollständiger Resektion mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Dennoch können Tumorzellen verbleiben und im weiteren Verlauf ein Rezidiv verursachen. Ein Rezidiv bedeutet, dass der Versuch der Heilung durch den kurativen Therapieansatz nicht erfolgreich war. Das Auftreten eines Rezidivs ist patientenrelevant.
  • Für den Endpunkt Rezidive zeigt sich für die Teilpopulation im Krankheitsstadium IIIB/C ein statistisch signifikanter Vorteil für Nivolumab gegenüber Placebo (Relatives Risiko: 0,60 [0,48; 0,73]; p-Wert: < 0,001). Dem liegen 133 Ereignisse (36,1 %) im Nivolumab-Arm der Studie CA209-238 (Ipilimumab: 177 Ereignisse, 48,4 %) und 258 Ereignisse (66,5 %) im Placebo-Arm der Studie CA184-029 (Ipilimumab: 200 Ereignisse, 53,1 %) zugrunde.
  • Nivolumab führt im Vergleich zu Placebo in der Teilpopulation mit Krankheitsstadium IIIB/C zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Tod (HR: 0,49 [0,37; 0,66]; p-Wert: < 0,001). Im Nivolumab-Arm der Studie CA209-238 wurde die mediane Zeit bis zum Ereignis nicht erreicht (Ipilimumab: 25,53 Monate). Im Placebo-Arm der Studie CA184-029 beträgt diese 11,30 Monate (Ipilimumab: 18,89 Monate).
  • Die Auswertungen zu den Endpunkten Rezidive und RFS der Studie CA209-238 basieren auf der Interimsanalyse vom 14. Dezember 2017 mit einer Mindestbeobachtungsdauer von 24 Monaten. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Rezidiven ist in den ersten drei Jahren am höchsten. Die mediane Beobachtungsdauer für Patienten im Nivolumab-Arm der Studie CA209-238 betrug mit Datenschnitt vom 14. Dezember 2017 jedoch lediglich 25 Monate. Damit ergeben sich für die Endpunkte Rezidive und RFS Unsicherheiten aufgrund einer kurzen Beobachtungsdauer.
  • Insgesamt zeigt sich in den Endpunkten Rezidive und RFS im adjustierten indirekten Vergleich für Patienten im Krankheitsstadium IIIB/C ein sehr deutlicher, klinisch relevanter Vorteil von Nivolumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in den Studien CA209-238 und CA184-029 mittels der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des EORTC QLQ-C30 erhoben. Es wurde die Zeit bis zum Auftreten einer Verschlechterung des jeweiligen Scores um mindestens 10 Einheiten betrachtet.
  • Die im Zusammenhang mit der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Einschränkungen der Daten aufgrund unterschiedlicher Messstrategien in den Studien CA209-238 und CA184-029 treffen gleichermaßen auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu.
  • Daher werden die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“, als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad 3-4)
  • Aufgrund des hohen Anteils an potenziell informativen Zensierungen im Nivolumab-Arm der Studie CA209-238 sowie im Placebo-Arm der Studie CA184-029, werden die Ergebnisse zu den SUE und schweren UE (CTCAE Grad 3-4) im Rahmen eines indirekten Vergleichs als nicht verwertbar angesehen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion liegen Ergebnisse zur Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten vor.
  • Die vorliegende Bewertung basiert auf einem adjustierten indirekten Vergleich der Studien CA209-238 (Nivolumab vs. Ipilimumab) und CA184-029 (Placebo vs. Ipilimumab). Nivolumab wurde über den Brückenkomparator Ipilimumab mit Placebo (beobachtendes Abwarten) verglichen.
  • Da die von den Studien CA209-238 (Stadium IIIB/C, IV) und CA184-029 (Stadium IIIA-C) umfassten Krankheitsstadien nicht vollständig deckungsgleich sind, wurde für die vorliegende Bewertung der adjustierte indirekte Vergleich für die überlappenden Teilpopulationen der Patienten im Krankheitsstadium IIIB/IIIC herangezogen.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegen keine verwertbaren Daten vor.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich für Nivolumab hinsichtlich der Rezidivrate und dem Rezidivfreien Überleben statistisch signifikante, sehr deutliche Vorteile gegenüber beobachtendem Abwarten. Die Vermeidung von Rezidiven stellt ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation dar. Für die Endpunkte Rezidive und Rezidivfreien Überleben ergeben sich allerdings relevante Unsicherheiten aufgrund einer kurzen Beobachtungsdauer.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten zu patientenberichteten Endpunkten in den Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität werden aufgrund von unterschiedlichen Erhebungsstrategien in den Studien CA209-238 und CA184-029 als nicht verwertbar angesehen.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich für Nivolumab ein Nachteil gegenüber beobachtendem Abwarten aufgrund von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse, welcher in seinem Ausmaß als gering eingeschätzt wird. Deutliche Unsicherheiten ergeben sich in der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen, da Aussagen zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE), schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad 3-4) und immunvermittelten unerwünschten Ereignissen insbesondere aufgrund des hohen Anteils an potenziell informativen Zensierungen nicht möglich sind.
  • Vor dem Hintergrund der vorliegenden Ergebnisse des indirekten Vergleichs für die Teilpopulation der Patienten mit Krankheitsstadium IIIB/C und den Stellungnahmen medizinischer Fachgesellschaften wird es in der vorliegenden spezifischen Bewertungssituation als plausibel angesehen, die Ergebnisse auch auf die weiteren vom bewertungsgegenständlichen Anwendungsgebiet umfassten Patienten im Krankheitsstadium IIIA und IV zu übertragen.