Nivolumab (15) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie IMMUNED handelt es sich um eine 3-armige, multizentrische, doppelblinde RCT, bei der Nivolumab mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sowie mit Placebo verglichen wird.

Adjuvante Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen

• Mortalität
  • Für Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IIIB/C liegen Daten aus dem adjustierten indirekten Vergleich der Studien CA209-238 und CA184-029 vor.
  • Aufgrund der oben genannten Unterschiede im Versorgungsstandard hinsichtlich der verfügbaren Folgetherapien nach Rezidiv zwischen den beiden Studien sind die Ergebnisse für den Endpunkt Gesamtüberleben aus den beiden Studien inhaltlich nicht vergleichbar und für einen indirekten Vergleich nicht verwertbar.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt diesbezüglich Sensitivitätsanalysen vor, um die Robustheit des beobachteten Effekts zu belegen.
  • Insgesamt werden die Sensitivitätsanalysen nicht als hinreichend erachtet, um sie für den indirekten Vergleich heranzuziehen.
• Morbidität - Rezidive / Rezidivfreies Überleben (RFS, Recurrence-free Survival)
  • Die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden im Rahmen der adjuvanten Behandlung des Melanoms nach vollständiger Resektion mit einem kurativen Therapieansatz behandelt.
  • Das Auftreten eines Rezidivs ist patientenrelevant.
  • Für den Endpunkt Rezidive zeigt sich für die Teilpopulation im Krankheitsstadium IIIB/C ein statistisch signifikanter Vorteil für Nivolumab gegenüber Placebo.
  • Nivolumab führt im Vergleich zu Placebo in der Teilpopulation mit Krankheitsstadium IIIB/C zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Tod.
  • Insgesamt zeigt sich somit in Bezug auf die Endpunkte Rezidive und RFS im adjustierten indirekten Vergleich für Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IIIB/C ein deutlicher, klinisch relevanter Vorteil von Nivolumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Krankheitssymptomatik wurde in den Studien CA209-238 und CA184-029 mittels der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Aufgrund der unterschiedlichen Erhebungsstrategien in den Studien CA209-238 und CA184-029, werden die Daten zur Krankheitssymptomatik im Rahmen eines indirekten Vergleichs insgesamt als nicht verwertbar angesehen.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Endpunkt Gesundheitszustand erhoben mittels EQ-5D VAS wurde ausschließlich in der Studie CA209-238 erhoben, sodass auf Basis dieses Endpunktes kein adjustierter, indirekter Vergleich durchgeführt werden kann.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in den Studien CA209-238 und CA184-029 mittels der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus des EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Die im Zusammenhang mit der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Einschränkungen der Daten aufgrund unterschiedlicher Messstrategien in den Studien CA209-238 und CA184-029 treffen gleichermaßen auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu.
  • Daher werden die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“, als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Es traten bei nahezu allen Studienteilnehmern unerwünschte Ereignisse auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad 3-4)
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigen sich im adjustierten indirekten Vergleich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Nivolumab gegenüber Placebo.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch aufgrund von UE
  • Im adjustierten indirekten Vergleich zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil beim Endpunkt Abbruch wegen UEs für Nivolumab gegenüber Placebo.
• Nebenwirkungen - Immunvermittelte UE
  • Die Daten zu Immunvermittelten UE werden aufgrund unzureichender Informationen zur Operationalisierung der immunvermittelten UE als nicht verwertbar angesehen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion liegen Ergebnisse zur Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie beobachtendes Abwarten vor.
  • Die vorliegende Bewertung basiert auf einem adjustierten indirekten Vergleich der Studien CA209-238 (Nivolumab vs. Ipilimumab) und CA184-029 (Placebo vs. Ipilimumab) nach Bucher.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegen keine verwertbaren Daten vor.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich für Nivolumab hinsichtlich der Rezidivrate und dem Rezidivfreien Überleben statistisch signifikante, deutliche Vorteile gegenüber beobachtendem Abwarten für die Patientenpopulation IIIB/C.
  • Die Vermeidung von Rezidiven stellt ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation dar.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten zu patientenberichteten Endpunkten in den Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität werden aufgrund von unterschiedlichen Erhebungsstrategien in den Studien CA209-238 und CA184-029 (EORTC QLQ-C30) bzw. der ausschließlichen Erhebung in der Studie CA209-238 (EQ-5D VAS) als nicht verwertbar angesehen.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich keine relevanten Unterschiede bei den Endpunkten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3-4) zwischen den Behandlungsarmen.
  • Dagegen zeigt ein Nachteil für Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten bei den Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse.
  • Vor dem Hintergrund der vorliegenden Ergebnisse des indirekten Vergleichs für die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit Krankheitsstadium IIIB/C und den Stellungnahmen medizinischer Fachgesellschaften, wird es in der vorliegenden spezifischen Bewertungssituation als plausibel angesehen, die Ergebnisse auch auf Patientinnen und Patienten im Krankheitsstadium IIIA und IV zu übertragen.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse liegt allein für die Endpunkte Rezidive und Rezidivfreies Überleben ein Vorteil von Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten vor.
  • Der positive Effekt ist deutlich und basiert auf aussagekräftigen Daten aus einer hinreichend langen Beobachtungsdauer.
  • In der vorliegenden adjuvanten Therapiesituation stellt die Vermeidung von Rezidiven ein essentielles Therapieziel dar.
  • Der Nachteil bei den Nebenwirkungen wird vor dem Hintergrund des vorliegenden kurativen Therapieanspruches gewichtet und führt nicht zur Abwertung des Zusatznutzens.
  • In der Gesamtschau wird für Nivolumab ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber beobachtendem Abwarten festgestellt.