Nivolumab (32) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Die Studie CA209-577 ist eine parallele, doppel-blinde, randomisierte kontrollierte Phase III-Studie, in der Nivolumab mit Placebo verglichen wurde.

Erwachsene mit einem Karzinom des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs und pathologischer Resterkrankung nach vorangegangener neoadjuvanter Radiochemotherapie; adjuvante Behandlung

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• In der Gesamtbewertung wird daher für Nivolumab zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie ein geringer Zusatznutzen gegenüber beobachtendem Abwarten festgestellt.
• Aufgrund von Unsicherheiten durch Effektmodifikationen wird insgesamt ein Anhaltspunkt hinsichtlich der Aussagesicherheit abgeleitet.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie CA209-577 als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod aus jeglicher Ursache definiert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Subgruppenanalyse zeigt sich eine Effektmodifikationen durch die Merkmale „Lokalisation der Erkrankung“ und „pathologischer Tumorstatus“. In der Subgruppe der Patientinnen und Patienten mit Karzinomen des Ösophagus zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab, während für Patientinnen und Patienten mit Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs kein statistisch signifikanter Unterschied vorliegt.
  • In der Subgruppe der Patientinnen und Patienten mit einem pathologischen Tumorstatus ypT0 sowie ypT1/ypT2 liegt ein statistisch signifikanter Vorteil für Nivolumab vor, während sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Subgruppe mit pathologischem Tumorstatus ypT3/ypT4 zeigt.
  • Diese Ergebnisse werden nicht als eine hinreichende Grundlage dafür erachtet, eine Gesamtbewertung des Zusatznutzens für entsprechend abgrenzbare Subgruppen vorzunehmen.
• Morbidität - Rezidive (Rezidivrate und krankheitsfreies Überleben (DFS))
  • Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet werden mit einem kurativen Therapieansatz behandelt. Das Scheitern eines kurativen Therapieansatzes ist grundsätzlich patientenrelevant.
  • In Bezug auf die Endpunkte Rezidivrate und krankheitsfreies Überleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • In der vorliegenden kurativen Therapiesituation stellt die Vermeidung von Rezidiven ein essenzielles Therapieziel dar.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Subgruppenanalyse zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“. Für weibliche Personen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab, während für männliche Personen ein statistisch signifikanter Nachteil für Nivolumab vorliegt.
  • Diese Subgruppenergebnisse werden nicht als hinreichend angesehen, um in der Gesamtbewertung getrennte Aussagen zum Zusatznutzen abzuleiten.
• Lebensqualität - FACT-E
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie CA209-577 mittels des Fragebogens FACT-E erhoben.
  • Für den Endpunkt FACT-E liegt kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie CA209-577 haben im Interventionsarm 96,8 % der Patientinnen und Patienten ein unerwünschtes Ereignis erfahren, im Vergleichsarm waren es 92,7 % der Patientinnen und Patienten. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere UE (CTCAE Grad 3 oder 4)
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Im Detail zeigen sich Nachteile für Nivolumab bei den folgenden Endpunkten zu spezifischen UE: immunvermittelte SUEs, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes, Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems.
  • Für den Endpunkt immunvermittelte schwere UEs zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen wird aufgrund des Nachteils bei den Therapieabbrüchen und im Detail bei den spezifischen UE insgesamt ein Nachteil für Nivolumab festgestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Bewertung nach Fristablauf von Nivolumab zur adjuvanten Behandlung von Karzinomen des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie, liegen aus der Studie CA209-577 Ergebnisse im Vergleich zu beobachtendem Abwarten zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen vor.
  • Hinsichtlich des Endpunktes Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die Endpunkte Rezidivrate und krankheitsfreies Überleben liegt für Nivolumab ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber beobachtendem Abwarten vor. In der vorliegenden kurativen Therapiesituation stellt die Vermeidung von Rezidiven ein essenzielles Therapieziel dar.
  • Bezüglich des Gesundheitszustandes (EQ-5D VAS) ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt FACT-E Gesamtscore liegt kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
  • In der Gesamtbetrachtung steht dem positiven Effekt bei den Rezidiven ein Nachteil bei den Nebenwirkungen gegenüber. Zwar wird der positive Effekt hinsichtlich der Vermeidung von Rezidiven nicht durch weitere Vorteile in anderen patientenrelevanten Endpunkten gestützt, jedoch stellt der Nachteil den positiven Effekt hinsichtlich der Vermeidung von Rezidiven nicht infrage. Das Ausmaß der Verbesserung im therapeutischen Nutzen wird insgesamt als eine relevante, jedoch nicht mehr als geringe Verbesserung bewertet.
  • In der Gesamtbewertung wird daher für Nivolumab zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie ein geringer Zusatznutzen gegenüber beobachtendem Abwarten festgestellt.