Nivolumab (20) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der noch laufenden, offenen, randomisierten, kontrollierten Studie CheckMate 649 vorgelegt, in der Nivolumab in Kombination mit FOLFOX (5-Fluorouracil + Folinsäure + Oxaliplatin) oder XELOX (Capecitabin + Oxaliplatin), mit FOLFOX oder XELOX verglichen wird.

Erwachsene mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren, HER2-negativen Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score (CPS) ≥ 5); Erstlinientherapie

• Im Ergebnis stellt der G-BA für Nivolumab einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie fest.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie CheckMate 649 als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache, definiert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich für die relevante Teilpopulation (PD-L1-positiv-Population) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX, dessen Ausmaß als eine deutliche Verbesserung hinsichtlich der Verlängerung der Überlebenszeit bewertet wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS ist in der Studie CheckMate 649 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression nach RECIST-Kriterien Version 1.1 oder Tod jeglicher Ursache.
  • Unter Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX war das PFS für die relevante Teilpopulation (PD-L1-positiv-Population) im Vergleich zu FOLFOX oder XELOX statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgt nach RECIST-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Daten zur Krankheitssymptomatik wurden in der Studie CheckMate 649 nicht erhoben.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wird in der Studie CheckMate 649 mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D erhoben. Die Erhebung sollte in der Studie bis zum Tod erfolgen.
  • Da aus den Angaben zu den Rückläufen sichtbar wird, dass die entsprechenden Anteile nach Behandlungsende mit der Studienmedikation in beiden Armen jedoch deutlich geringer werden und die Angaben zu den Rückläufen lediglich getrennt für den Zeitraum unter Behandlung und den Zeitraum nach Behandlung vorliegen, kann nicht abschließend beurteilt werden, inwieweit die vorgelegten Responderanalysen der „Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung“ adäquat sind. Vor diesem Hintergrund werden die Analysen zur „Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung“ für die vorliegende Nutzenbewertung nicht herangezogen.
  • Da im Rahmen der stetigen Analysen zur Veränderung seit Studienbeginn Erhebungen, die nach Behandlungsende erfolgten, nicht berücksichtigt wurden, werden diese Analysen ebenfalls nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie CheckMate 649 mittels des FACT-Ga (Functional Assessment of Cancer Therapy-Gastric) erhoben. Dieser umfasst den FACT-G (FACT-General) und die Magenkarzinom-spezifische Subskala GaCS (FACT-Gastric Cancer Subscale).
  • Es zeigte sich hinsichtlich des Endpunkts FACT-Ga (Gesamtscore) für die relevante Teilpopulation (PD-L1-positiv-Population) ein statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX. Für die Subskalen PWB, SWB, EWB sowie FWB zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Für die Subskala GaCS lagen keine Auswertungen über den Zeitraum vor, über den der Gesamtscore berechnet wurde.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In der Studie CheckMate 649 traten in beiden Behandlungsgruppen bei nahezu allen Patientinnen UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für die relevante Teilpopulation.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich für die relevante Teilpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX im Vergleich zu FOLFOX oder XELOX.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse
  • Für die spezifischen UE Immunvermittelte SUE, Immunvermittelte schwere UE, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UE), Erkrankungen des Immunsystems (SOC, UE), Amylase erhöht (PT, schwere UE) sowie Periphere Neuropathie (PT, schwere UE) lag für die relevante Teilpopulation jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX vor.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX. Das Ausmaß des Effektes wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
  • Daten zur Krankheitssymptomatik wurden in der Studie CheckMate 649 nicht erhoben.
  • Zum Gesundheitszustand liegen aus der Studie CheckMate 649 keine verwertbaren Daten vor.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mittels FACT-Ga) zeigt sich ein Vorteil von Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende UE und schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Beim Endpunkt Abbruch wegen UE liegt ein Nachteil von Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX vor. Im Detail zeigen sich bei den spezifischen UE negative Effekte von Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX im Vergleich zu FOLFOX oder XELOX.
  • In der Gesamtschau zeigt sich eine deutliche Verbesserung im Gesamtüberleben. Zudem zeigen sich Vorteile bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Demgegenüber stehen Nachteile beim Endpunkt Abbruch wegen UE, sowie im Detail auch bei den spezifischen UE. Im Ergebnis wird für Nivolumab in Kombination mit FOLFOX oder XELOX im Vergleich zu FOLFOX oder XELOX ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt.