Nivolumab (7) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung zieht der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der Studie CA209-141 (CheckMate 141) heran, bei der es sich auch um die pivotale Zulassungsstudie für das vorliegende neue Anwendungsgebiet von Nivolumab handelt.
  • Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Studie zum Vergleich von Nivolumab gegenüber einer Therapie nach Wahl des Arztes (Cetuximab, Methotrexat oder Docetaxel).

a) Patienten mit einer frühen Progression während oder nach einer Platin-basierten Therapie

• Für Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer frühen Progression während oder nach einer Platinbasierten Therapie liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Im Ergebnis wird vom G-BA für Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer frühen Progression während oder nach einer Platinbasierten Therapie im Vergleich mit Methotrexat ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt.
• Unter Berücksichtigung all dieser Unsicherheiten wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen insgesamt in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit Nivolumab zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben gegenüber der Behandlung mit Methotrexat (Hazard Ratio: 0,62 [0,44; 0,89], p = 0,008).
  • Die mediane Überlebenszeit in der Nivolumab-Gruppe betrug 7,5 Monate gegenüber 4,4 Monaten in der Methotrexat-Gruppe, womit unter Nivolumab eine Verlängerung der Überlebenszeit von 3,1 Monaten im Median erzielt worden ist.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Für den Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied: in der Nivolumab-Gruppe lag das PFS im Median bei 2,00 Monaten gegenüber 2,20 Monaten in der Methotrexat-Gruppe (Hazard Ratio: 0,88 [0,63; 1,24), p = 0,451).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der vorliegenden Studie über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien). Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die krankheitsbedingte Symptomatik wurde in der Studie von den Patienten dokumentiert und mittels des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 (Symptomskalen) sowie des Fragebogens EORTC QLQ-H&N35 erhoben.
  • Aus diesen Fragebögen konnten in der Studie jedoch keine aussagekräftigen Daten gewonnen werden, da der Anteil an Patienten, von denen keine Daten vorliegen, bereits zu frühen Auswertungszeitpunkten sehr hoch ist. Somit lässt sich nicht beurteilen, inwieweit sich Nivolumab im Vergleich zu Methotrexat auf die Symptomatik der Erkrankung auswirkt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie mittels der Funktionsskalen sowie der Skala zur Erfassung des globalen Gesundheitsstatus aus dem krebsspezifischen Fragebogen EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Analog zu der Situation hinsichtlich der Erhebung der Symptomatik mit diesem Fragebogen, konnten in der Studie auch zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine aussagekräftigen Daten gewonnen werden, da der Anteil an Patienten, von denen keine Daten vorliegen, bereits zu frühen Auswertungszeitpunkten sehr hoch ist. Somit lässt sich nicht beurteilen, inwieweit sich Nivolumab im Vergleich zu Methotrexat auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität auswirkt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Nahezu jeder Patient in der Studie hat mindestens einmal ein unerwünschtes Ereignis (UE) erfahren, sowohl unter der Behandlung mit Nivolumab als auch unter der Behandlung mit Methotrexat. Hierbei wurden auch Ereignisse erfasst, die nicht patientenrelevant sind. Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden daher nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer frühen Progression während oder nach einer Platin-basierten Therapie liegen die Ergebnisse aus der Studie CA209-141 (CheckMate 141) vor.
  • In der Studie wurde Nivolumab im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des Arztes untersucht. Dabei konnte der Prüfarzt aus 3 Therapien wählen: Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab, jeweils als Monotherapie.
  • Für die vorliegende Bewertung wird die Methotrexat-Teilpopulation der Studie herangezogen, die vom G-BA als eine angemessene Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie angesehen wird. Die Methotrexat-Teilpopulation umfasst knapp die Hälfte aller Patienten der Gesamtpopulation der Studie.
  • Für das Gesamtüberleben zeigen die Ergebnisse der Studie, dass durch die Behandlung mit Nivolumab eine deutliche Verlängerung des Überlebens um 3,1 Monate im Median gegenüber Methotrexat erzielt wird (7,5 gegenüber 4,4 Monate im Median).
  • Für eine Bewertung der Morbidität, insbesondere der krankheitsspezifischen Symptomatik sowie von funktionellen Beeinträchtigungen die durch Kopf-Hals-Tumore bedingt sind, gehen aus der Studie keine aussagekräftigen Daten hervor, da der Anteil an Patienten, von denen keine Daten vorliegen, bereits zu frühen Auswertungszeitpunkten sehr hoch ist.
  • Zudem liegen keine aussagekräftigen Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor, da auch hier der Anteil an Patienten, von denen keine Daten vorliegen, bereits zu frühen Auswertungszeitpunkten sehr hoch ist. Somit kann nicht beurteilt werden, inwieweit sich Nivolumab im Vergleich zu Methotrexat auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten auswirkt. Aussagen zur Lebensqualität und Morbidität werden insbesondere in der hier vorliegenden palliativen Therapiesituation ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • Bei den Nebenwirkungen kann weder ein eindeutiger Vorteil noch ein Nachteil festgestellt werden. Ein Zusatznutzen hinsichtlich der Nebenwirkungen ist somit nicht belegt.
  • In der Gesamtbetrachtung wird festgestellt, dass das Ausmaß der Verlängerung des Gesamtüberlebens eine in der vorliegenden Indikation und unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung darstellt. Für weitere patientenrelevante Endpunkte ‒ Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen ‒ ist kein Zusatznutzen belegt.

b) Patienten mit einer späten Progression nach einer Platin-basierten Therapie, für die auch eine erneute Platin-basierte Therapie infrage kommt

• Für Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer späten Progression nach einer Platin-basierten Therapie, für die auch eine erneute Platin-basierte Therapie infrage kommt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für diese Patientengruppe liegen keine Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• In die vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier für die Nutzenbewertung herangezogene Studie CA209-141 wurden Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die gegenüber einer platinbasierten Therapie resistent bzw. refraktär sind (frühe Progression während oder kurz nach platinbasierter Therapie), entsprechend dem Einschlusskriterium, dass die Tumorprogression oder das Rezidiv während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer Platin-basierten Chemotherapie festgestellt worden sein musste.
• Demnach wurden Patientinnen und Patienten mit einer erst später aufgetretenen Progression bzw. entsprechend langer Remissionsdauer nach initialer Platin-basierter Therapie in dieser Studie nicht untersucht. Für diese Patienten kann, sofern hierfür die Voraussetzungen vorliegen, z.B. in Hinblick auf die damit verbundenen Toxizitäten, im Rahmen der patientenindividuellen Therapie auch eine erneute Platin-basierte Therapie infrage kommen, insbesondere bei einer entsprechend langen Remissionsdauer nach initialer Platin-basierter Therapie.