Nivolumab (33) – Opdivo®

b) Erwachsene mit muskelinvasivem Urothelkarzinom mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % und hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion, die für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht geeignet sind oder bereits eine neoadjuvante Chemotherapie mit Cisplatin erhalten haben; adjuvante Behandlung

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Das Gesamtüberleben wird in der Studie CA209-274 operationalisiert als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod aus jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Nivolumab.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Scheitern des kurativen Therapieansatzes (Ereignisrate und krankheitsfreies Überleben (DFS))
  • Im vorliegenden Anwendungsgebiet ist eine kurative Therapie grundsätzlich möglich und das Ziel der Behandlung.
  • Das Auftreten eines Rezidivs nach erreichter R0-Resektion bedeutet, dass der kurative Therapieansatz in dieser Therapielinie gescheitert ist.
  • In der Studie CA209-274 wurde das Scheitern des kurativen Therapieansatzes als Endpunkt nicht direkt erhoben.
  • Näherungsweise werden für die vorliegende Bewertung als Operationalisierung für den Endpunkt die Ereignisse betrachtet, die im Rahmen des kombinierten Endpunkts DFS in der Studie CA209-274, erfasst wurden.
  • Gemäß den Angaben im Statistischen Analyseplan war der Endpunkt DFS definiert als Zeit von Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: lokales Rezidiv innerhalb des ableitenden Harntrakts, lokales Rezidiv außerhalb des ableitenden Harntrakts, Fernrezidiv, Tod jeglicher Ursache (ohne vorheriges Rezidiv).
  • In der Ereignisrate zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab, der einen deutlichen Vorteil hinsichtlich der Vermeidung des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes im Vergleich zu beobachtendem Abwarten aufzeigt.
  • Zudem zeigt sich in der Ereigniszeitanalyse – in die auch die Zeit bis zum Auftreten der Ereignisse eingeht - ein großer Unterschied zum Vorteil von Nivolumab im krankheitsfreien Überleben (DFS).
  • Aus den Subgruppenanalysen für die Ereignisrate geht eine Effektmodifikation für das Merkmal „Geschlecht“ vor.
  • Es zeigt sich für männliche Patienten ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab.
  • Für weibliche Patientinnen zeigt sich dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In den Subgruppenanalysen für das DFS zeigt sich demgegenüber keine Effektmodifikation für das Merkmal „Geschlecht“.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie CA209-274 anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Es wurden Responderanalysen für die Zeit bis zur 1. Verschlechterung um ≥ 10 Punkte vorgelegt, die für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen werden.
  • Für die mittels EORTC QLQ-C30 erhobene gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigt sich für die Endpunkte „globaler Gesundheitsstatus“, „Körperfunktion“, „Rollenfunktion“, „kognitive Funktion“, „emotionale Funktion“ und „soziale Funktion“ jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Insgesamt wird somit für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität weder ein Vor- noch ein Nachteil festgestellt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie CA209-274 traten bei nahezu allen Patientinnen im Kontroll- und Interventionsarm ein UE auf.
  • Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (MIUC) mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion des MIUC, die für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht geeignet sind oder bereits eine neoadjuvante Chemotherapie mit Cisplatin erhalten haben, liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der noch laufenden, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie CA209-274 vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
  • Aus den Angaben zu den Folgetherapien in der Studie CA209-274 geht hervor, dass keine Patientin bzw. kein Patient eine Behandlung mit Enfortumab Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhalten hat, die eine hochwirksame Behandlungsoption und den aktuellen Therapiestandard für Patientinnen und Patienten in der Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms darstellt.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität wurde das Scheitern des kurativen Therapieansatzes, dargestellt als Ereignisrate und krankheitsfreies Überleben (DFS), sowie die Krankheitssymptomatik (EORTC QLQ-C30) und der Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) erhoben.
  • Zusammenfassend liegt in der Endpunktkategorie Morbidität ein deutlicher Vorteil von Nivolumab hinsichtlich der Vermeidung des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes vor, der mit einem großen Unterschied im krankheitsfreien Überleben (DFS) zum Vorteil von Nivolumab verbunden ist.
  • Zudem zeigt sich ein Vorteil beim Gesundheitszustand.
  • In den Endpunkten zur Symptomatik zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die über EORTC QLQ-C30 erhobene gesundheitsbezogene Lebensqualität wird weder ein Vor- noch ein Nachteil von Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten festgestellt.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigen sich bei den SUE und schweren UE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den Therapieabbrüchen aufgrund von UE zeigt sich ein Nachteil für Nivolumab.
  • Im Detail zeigen sich Vor- und Nachteile bei einzelnen spezifischen UEs.
  • Insgesamt ist wegen der Zunahme von Therapieabbrüchen aufgrund von UE ein Nachteil von Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten festzustellen.
  • In der Gesamtbetrachtung steht den deutlichen Vorteilen im Gesamtüberleben und bei der Vermeidung des Scheiterns des kurativen Ansatzes sowie der Verbesserung im Gesundheitszustand nur ein Nachteil durch die Zunahme von Therapieabbrüchen aufgrund von UE gegenüber.