Nivolumab (22) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung wurden vom pharmazeutischen Unternehmer die Ergebnisse der noch laufenden, offenen, randomisierten, parallelen Phase-III-Zulassungsstudie CA209-648 (CheckMate 648) herangezogen, in der entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil mit Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil verglichen wird.

Erwachsene mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; Erstlinientherapie

• Im Ergebnis stellt der G-BA für Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit einem nicht-resezierbaren, fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil fest.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie CheckMate 648 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil gegenüber Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil.
  • Die Verlängerung der Überlebenszeit durch die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wird in der Studie Checkmate 648 operationalisiert als der Zeitraum von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Es zeigt sich für das PFS ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zum Vorteil von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Es zeigt sich für den Endpunkt Gesundheitszustand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - Gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels FACT-E)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie CheckMate 648 mittels des Fragebogens FACT-E (Functional Assessment of Cancer Therapy-Esophageal) erhoben.
  • Es zeigt sich für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • Bei nahezu allen Teilnehmenden der Studie CheckMate 648 traten unerwünschte Ereignisse auf.
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von UE (Abbruch mind. einer Wirkstoffkomponente) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil.
  • Für die spezifischen unerwünschten Ereignisse immunvermittelte SUE und immunvermittelte schwere UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil liegen bezüglich der spezifischen UE Erbrechen (schwere UE) und Pneumonie (schwere UE) vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigt sich für Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil ein Nachteil bei den Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Im Detail liegen Vorteile bei spezifischen unerwünschten Ereignissen vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit einem nicht-resezierbaren, fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1% liegen Ergebnisse der Studie CheckMate 648 zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil. Die Verlängerung der Überlebenszeit wird in ihrem Ausmaß als eine deutliche Verbesserung bewertet.
  • Für die Endpunkte Gesundheitszustand (erhoben mit EQ-5D-VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mit FACT-E) liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigt sich für Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil ein Nachteil bei den Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Im Detail liegen Vorteile bei spezifischen unerwünschten Ereignissen vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass der deutliche Vorteil im Gesamtüberleben den Nachteil bei den Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen überwiegt. Es liegt eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vor.