Nivolumab (2) – Opdivo®, Nivolumab BMS

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der Studie CA209-017 zugrunde. Bei dieser Studie handelt es sich um die pivotale Zulassungsstudie für Nivolumab im vorliegenden Anwendungsgebiet, in die Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit plattenepithelialer Tumorhistologie nach Vorbehandlung mit Platin-basierter Chemotherapie eingeschlossen wurden. In der Studie CA209-017 wurden die Therapieeffekte von Nivolumab gegenüber Docetaxel in einem randomisierten, offenen Vergleich untersucht.

1) Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel angezeigt ist

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit Nivolumab zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben gegenüber der Behandlung mit Docetaxel (Hazard Ratio: 0,59 [0,44; 0,79], p < 0,001). Die mediane Überlebenszeit betrug 9,2 Monate in der Nivolumab-Gruppe gegenüber 6,0 Monaten in der Docetaxel-Gruppe, womit eine Verlängerung der Überlebenszeit von 3,2 Monaten im Median erzielt worden ist.
  • Diese Ergebnisse aus dem Datenschnitt vom 15.12.2014 werden im folgenden Datenschnitt vom 30.07.2015 bestätigt, der für die vorliegende Bewertung ergänzend herangezogen wird: Hazard Ratio: 0,62 [0,47; 0,81], p < 0,001; mediane Überlebenszeit 9,2 versus 6,0 Monate.
  • Für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (Datenschnitt vom 15.12.2014) zeigt sich in der Subgruppenanalyse ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Alter der Patienten (< 75 Jahre, ≥ 75 Jahre). Aus dieser geht eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit in der Subgruppe der unter 75-jährigen hervor, jedoch nicht in der Subgruppe der über 75-jährigen, für die kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen aus der Subgruppenanalyse hervorgeht.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3,5 Monate in der Nivolumab-Behandlungsgruppe gegenüber 2,8 Monate in der Docetaxel-Behandlungsgruppe. Der Unterschied ist statistisch signifikant (Hazard Ratio: 0,62 [0,47; 0,81], p < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der Studie CA209-017 über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Symptomatik
  • Die krankheitsbedingte Symptomatik wurde in der Studie CA209-017 mit dem Lungenkrebsspezifischen Fragebogen „Lung Cancer Symptom Scale (LCSS)“ erhoben. In den vorgelegten Auswertungen war jedoch der Anteil der Patienten, die in die Auswertung eingegangen sind, insgesamt zu gering, um belastbare Aussagen zu Therapieeffekten ableiten zu können.
  • Somit liegen keine ausreichend belastbaren Ergebnisse für eine Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Symptomatik vor. Aufgrund der unzureichenden Aussagekraft wird auf die Darstellung der Ergebnisse verzichtet.
  • Gesundheitszustand
  • Die Erhebung des Gesundheitszustandes erfolgte in der Studie CA209-017 mittels der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D. Aus den vorgelegten Auswertungen gehen jedoch keine ausreichend belastbaren Ergebnisse hervor, da auch hier der Anteil der Patienten, die in die Auswertung eingegangen sind, insgesamt zu gering war, um belastbare Aussagen zu Therapieeffekten ableiten zu können.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie CA209-017 ebenfalls mit dem Lungenkrebs-spezifischen Fragebogen „Lung Cancer Symptom Scale (LCSS)“ erhoben.
  • Somit liegen keine ausreichend belastbaren Ergebnisse für eine Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität vor. Aufgrund der unzureichenden Aussagekraft wird auf die Darstellung der Ergebnisse verzichtet.
• Nebenwirkungen
  • Anmerkungen zu den vorliegenden Analysen:
  • Die im Dossier vorgelegten Auswertungen zu unerwünschten Ereignissen umfassen auch solche Ereignisse, die auf eine Progression der Grunderkrankung zurückzuführen sind, z.B. Ereignisse mit dem bevorzugten Term (preferred term = PT nach MedDRA): „Maligne Lungenneoplasie“ oder „Knochenmetastasen“. Der Anteil an jenen unerwünschten Ereignissen aufgrund einer Progression der Grunderkrankung ist bei den Endpunkten „Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3-4) und „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“ so hoch, das die Ergebnisse mit Unsicherheiten behaftet bzw. nicht sinnvoll interpretierbar sind.
  • Zu den Studienergebnissen:
  • Unerwünschte Ereignisse (gesamt)
  • Hinsichtlich der Gesamtzahl der unerwünschten Ereignisse in Studie CA209-017 wurde für nahezu jeden Patienten sowohl unter Behandlung mit Nivolumab als auch unter Behandlung mit Docetaxel mindestens ein unerwünschtes Ereignis dokumentiert. Hierbei wurden auch Ereignisse erfasst, die nicht patientenrelevant sind. Die Ergebnisse zum Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse“ werden nur ergänzend herangezogen.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten in der Nivolumab-Gruppe bei 34,4 % der Patienten auf und somit bei einem geringeren Anteil der Patienten als in der Docetaxel-Gruppe, der bei 51,2 % lag. Zudem zeigt sich in der zeitadjustierten Analyse für die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SUE eine statistisch signifikante Verringerung von SUE im Vergleich von Nivolumab gegenüber Docetaxel (Hazard Ratio: 0,38 [0,25; 0,58], p < 0,001).
  • Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3-4)
  • Auch bei den in beiden Behandlungsgruppen aufgetretenen schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad 3-4) zeigen die Ergebnisse einen Vorteil für Nivolumab auf. So trat bei 43,5 % der Patienten in der Nivolumab-Gruppe mindestens ein schweres unerwünschtes Ereignis auf und somit bei deutlich weniger Patienten im Vergleich zu 72,1 % der Patienten in der Docetaxel-Gruppe. Dieser deutliche Unterschied zeigt sich auch in der zeitadjustierten Analyse für die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten Ereignisses (Hazard Ratio: 0,25 [0,17; 0,36], p < 0,001).
  • Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • In der Nivolumab-Gruppe haben deutlich weniger Patienten die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen im Vergleich zur Docetaxel-Gruppe (10,7 % versus 20,2 %). Auch in der Auswertung für die mediane Zeit bis zu einem Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Nivolumab (Hazard Ratio: 0,31 [0,16; 0,62], p < 0,001).
  • Spezifische unerwünschte Ereignisse
  • Zusammenfassend zeigen die Endpunkte zu den Nebenwirkungen konsistent einen geringeren Schaden für die Therapie mit Nivolumab im Vergleich zur Therapie mit Docetaxel und somit einen Zusatznutzen für Nivolumab durch die Verringerung von Nebenwirkungen gegenüber Docetaxel.

2) Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel nicht angezeigt ist

• Für Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel nicht angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine relevanten Daten vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.
• Es liegt keine Studie zum direkten Vergleich von Nivolumab gegenüber einer Best-Supportive-Care vor. Der Argumentation des pharmazeutischen Unternehmers, dass die Ergebnisse aus Studie CA209-017 (Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel angezeigt ist) auf Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel nicht angezeigt ist, übertragbar seien, wird nicht gefolgt.