Nivolumab (1) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Die Studie CA209-066 ist eine randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie, in der Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-V600-wildtyp entweder mit Nivolumab oder einer Chemotherapie mit Dacarbazin behandelt worden waren.
  • Die Studie CA209-037 ist eine randomisierte Vergleichsstudie, in die Patienten, die bereits wegen des fortgeschrittenen Melanoms behandelt worden waren, eingeschlossen wurden. In dieser Studie mit zwei Behandlungsgruppen wurde eine Therapie mit Nivolumab mit einer Therapie nach Wahl des Arztes verglichen.
  • Die Studie CA209-067 ist eine randomisierte Vergleichsstudie mit drei Behandlungsgruppen: Nivolumab versus Ipilimumab versus Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab.

1) Nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-mutierten Tumor

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-mutierten Tumor ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• In Ermangelung einer direkt vergleichenden Studie von Nivolumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Vemurafenib) zieht der pharmazeutische Unternehmer für den Nachweis des Zusatznutzens in der Patientengruppe der nicht vorbehandelten Patienten mit einem BRAF-V600-mutierten Tumor einen adjustierten indirekten Vergleich heran.
• Weil die Ähnlichkeitsannahme als Voraussetzung für einen indirekten Vergleich jedoch nicht als erfüllt angesehen werden kann, stellt der vorgelegte indirekte Vergleich keine hinreichend aussagekräftige Datengrundlage dar, um den Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber Vemurafenib bewerten zu können.
• Die Ähnlichkeit der Studien ist insbesondere deshalb nicht gegeben, da sich die Ergebnisse bei den Endpunkten zu den Nebenwirkungen zwischen den Dacarbazin-Armen der beiden Studien deutlich unterscheiden: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten im Dacarbazin-Arm der Studie CA209-066 bei deutlich mehr Patienten auf als im Dacarbazin-Arm der Studie BRIM3: 38 % vs. 16 %.
• Zudem brachen in Studie CA209-066 deutlich mehr Patienten im Dacarbazin-Arm die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab als in Studie BRIM3: 12 % vs. 4 %.

2) Nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Für diese Patientengruppe stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Nivolumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere da eine moderate Verlängerung der Lebensdauer erreicht wird.
• Da die Ergebnisse von nur einer Studie der Nutzenbewertung zugrunde liegen, können hinsichtlich der Aussagesicherheit maximal Hinweise auf einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit Nivolumab zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben gegenüber der Behandlung mit Dacarbazin (Hazard Ratio: 0,42 [0,30; 0,60], p < 0,001).
  • Der Median der Überlebenszeit wurde im Nivolumab-Arm der Studie noch nicht erreicht gegenüber einer medianen Überlebenszeit von 10,84 Monaten im Dacarbazin-Arm der Studie.
  • Diese Ergebnisse zum Gesamtüberleben des Datenschnitts vom 01.07.2014 werden im folgenden Datenschnitt vom 15.07.2015 bestätigt, der für die vorliegende Bewertung jedoch nur ergänzend herangezogen wird (Hazard Ratio: 0,43 [0,33; 0,57], p < 0,001).
  • Für die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (Datenschnitt vom 01.07.2014) zeigt sich in der Subgruppenanalyse ein Hinweis auf eine Effektmodifikation durch das Geschlecht der Patienten.
  • Demnach ist der Effekt bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,06 Monate in der Nivolumab-Behandlungsgruppe gegenüber 2,17 Monate in der Dacarbazin-Behandlungsgruppe.
  • Der Unterschied ist statistisch signifikant (Hazard Ratio: 0,43 [0,34; 0,56], p < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde in der Studie mit dem krebsspezifischen Fragebogen EORTC QLQ-C30 (Symptomskalen) erhoben.
  • In den vorgelegten Auswertungen war jedoch der Anteil der Patienten, die in die Auswertung eingegangen sind, insgesamt zu gering, um belastbare Aussagen zu Therapieeffekten ableiten zu können.
  • Somit liegen keine ausreichend belastbaren Ergebnisse für eine Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Symptomatik vor.
  • Gesundheitszustand
  • Die Erhebung des Gesundheitszustandes erfolgte in der Studie mittels der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D.
  • Aus den vorgelegten Auswertungen gehen jedoch keine ausreichend belastbaren Ergebnisse hervor, aus denselben Gründen die bereits unter „Symptomatik“ dargelegt wurden.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde in der Studie mittels der Funktionsskalen des Fragebogens EORTC QLQ-C30 gemessen.
  • Aus den vorgelegten Auswertungen gehen jedoch keine ausreichend belastbaren Ergebnisse hervor, aus denselben Gründen die bereits unter „Symptomatik“ dargelegt wurden.
• Nebenwirkungen
  • Die im Dossier vorgelegten Auswertungen zu unerwünschten Ereignissen umfassen auch solche Ereignisse, die auf eine Progression der Grunderkrankung zurückzuführen sind.
  • Für die vorliegenden Bewertungen werden die Analysen herangezogen, die der pharmazeutische Unternehmer in seiner schriftlichen Stellungnahme vorgelegt hat, in denen unerwünschte Ereignisse aufgrund einer Progression der Grunderkrankung ausgeschlossen wurden.
  • In der Studie CA209-066 wurde eine sehr hohe Gesamtrate an unerwünschten Ereignissen registriert, sowohl bei Patienten die mit Nivolumab als auch bei Patienten die mit Dacarbazin behandelt wurden.
  • Für den Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse“ lassen sich hinsichtlich einer vergleichenden Bewertung keine Schlussfolgerungen für die Bewertung des Zusatznutzens ziehen.
  • Der Anteil der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SUE) war in der Behandlungsgruppe mit Nivolumab niedriger.
  • Zudem zeigt sich in der zeitadjustierten Analyse für die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SUE ein statistisch signifikanter Vorteil für Nivolumab.
  • Darüber hinaus war auch bei den Endpunkten „Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grade 3 und 4)“ und „Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse“ die Anzahl der Patienten mit einem entsprechenden Ereignis in der Behandlungsgruppe mit Nivolumab geringer im Vergleich zur Behandlungsgruppe mit Dacarbazin.
  • Zudem zeigt sich auch bei diesen Endpunkten in der zeitadjustierten Analyse für die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Ereignisses ein statistisch signifikanter Vorteil für Nivolumab.
• Gesamtbewertung
  • Für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu Nebenwirkungen für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Dacarbazin oder Ipilimumab) vor.
  • In der Gesamtbewertung wird berücksichtigt, dass sowohl zur krankheitsspezifischen Symptomatik als auch zur Lebensqualität der Patienten aussagekräftige Daten fehlen.
  • Die Ergebnisse zur Mortalität zeigen, dass mit der Behandlung mit Nivolumab eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Dacarbazin erzielt wird, deren Ausmaß als eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer bewertet wird.
  • Zusammengenommen wird für nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor ein beträchtlicher Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber Dacarbazin festgestellt.

3) Vorbehandelte Patienten

• Für vorbehandelte Patienten ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Zusammengefasst sind die vorgelegten Ergebnisse aus Studie CA209-037 nicht geeignet, um den Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie – einer patientenindividuellen Therapie nach Maßgabe des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung des Zulassungsstatus und der jeweiligen Vortherapie – beurteilen zu können.
• Es kann nicht davon ausgegangen werden, dass das Merkmal der Vortherapie und somit Unterschiede zwischen nicht vorbehandelten (therapienaiven) und vorbehandelten Patienten keinen Einfluss sowohl auf die Therapieeffekte von Nivolumab als auch der jeweiligen Vergleichstherapie haben soll.
• Zusammenfassend wird somit festgestellt, dass die vorgelegten Daten nicht geeignet sind, den Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu bewerten.