Nivolumab (12) – Opdivo®

a) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 1-2)

• In der Gesamtschau wird ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• Im Ergebnis stellt der G-BA für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 1-2) einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab führt gegenüber einer Behandlung mit Sunitinib zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (Hazard Ration (HR): 0,70 95 %-Konfidenzintervall (KI) [0,55; 0,88]; p-Wert: 0,003). Es traten 124 Ereignisse (37,1 %) im Nivolumab + Ipilimumab-Arm und 159 Ereignisse (47,7 %) im Sunitinib-Arm auf. Im Interventionsarm wurde die mediane Überlebenszeit noch nicht erreicht.
  • Es wird durch die Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab gegenüber Sunitinib eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der Endpunkt PFS ist operationalisiert als der Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten dokumentierten Progression nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1), oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was sich zuerst ereignet. Die der vorliegenden Nutzenbewertung zugrundeliegenden Ergebnisse aus der zweiten geplanten Interimsanalyse vom 6. August 2018 basieren auf den Angaben gemäß des Prüfarztes.
  • Für das PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von Nivolumab + Ipilimumab (HR: 0,816 95 %-KI [0,685; 0,972]; p-Wert: 0,0217). Hinsichtlich der medianen Zeit bis zum Ereignis zeigt sich eine absolute Differenz von 0,23 Monaten (8,18 Monate vs. 8,41 Monate). Der Anteil der Patienten mit Ereignis war im Sunitinib-Arm (81,7 %) höher als im Interventionsarm (71,6 %).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente Mortalität wurde in der vorliegenden Studie über den Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (nach RECIST v1.1). Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - FACT-G
  • FACT-G
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels des generischen Fragebogens FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy – General) erhoben.
  • Für den FACT-G Gesamtscore liegt auf Basis der Mittelwertdifferenz ein statistisch signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie aus Nivolumab + Ipilimumab gegenüber einer Behandlung mit Sunitinib vor, was einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität entspricht (MD: 3,64 95 %-KI [2,05; 5,24]; p-Wert: < 0,001). Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist als klinisch relevant einzuschätzen, da das 95 %-KI der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’g) vollständig oberhalb des Irrelevanzbereichs [-0,2; 0,2] liegt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Es zeigt sich zwischen den Behandlungsarmen ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von Nivolumab + Ipilimumab (HR: 1,38 95 %-KI [1,11; 1,71]; p-Wert: 0,004). Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines SUE liegt im Interventionsarm bei 9,13 Monaten und in dem Kontrollarm bei 20,83 Monaten. Ein SUE tritt unter der Therapie mit Nivolumab + Ipilimumab folglich im Median 11,70 Monate früher als unter Sunitinib auf.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem Risikoprofil (IMDC-Score 1-2) liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab führt gegenüber Sunitinib zu einem statistisch signifikanten, deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben. Unsicherheiten bezüglich des beobachteten Effektes auf das Gesamtüberleben bestehen aufgrund von Effektmodifikationen durch die Merkmale „PD-L1-Status“ und „Alter“.
  • Weitere Vorteile der Kombinationstherapie gegenüber Sunitinib können hinsichtlich der Endpunktkategorien Morbidität und Lebensqualität festgestellt werden. Hier zeigen sich positive Effekte aufgrund einer Verringerung der krankheitsbedingten Symptomatik und einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich sowohl positive als auch negative Effekte der Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib. Dem Vorteil bei den schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad 3-4) stehen Nachteile in Hinblick auf das Auftreten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen gegenüber. Bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen zeigen sich für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sowohl Vorteile als auch Nachteile gegenüber Sunitinib.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten gelangt der G-BA in einer Abwägungsentscheidung zu dem Ergebnis, dass die Vorteile im Gesamtüberleben, der krankheitsbedingten Symptomatik, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und den schweren unerwünschten Ereignissen gegenüber den Nachteilen bei den schwerwiegenden Nebenwirkungen und Therapieabbrüchen überwiegen. Es liegt eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vor.

b) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score ≥ 3)

• In der Gesamtschau wird ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• Im Ergebnis stellt der G-BA für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score ≥ 3) einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.
• Somit wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab führt gegenüber einer Behandlung mit Sunitinib zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (HR: 0,58 95%-KI [0,41; 0,83]; p-Wert: 0,003). Die mediane Überlebenszeit wurde durch die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab (21,45 Monate) gegenüber Sunitinib (9,72 Monate) um 11,73 Monte in relevantem Umfang verlängert.
  • Die Kombinationstherapie bestehend aus Nivolumab und Ipilimumab führt gegenüber Sunitinib somit zu einer deutlichen Verbesserung des Gesamtüberlebens.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der Endpunkt PFS ist operationalisiert als der Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten dokumentierten Progression nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was sich zuerst ereignet. Die der vorliegenden Nutzenbewertung zugrundeliegenden Ergebnisse aus der zweiten geplanten Interimsanalyse vom 6. August 2018 basieren auf den Angaben gemäß des Prüfarztes.
  • Für das PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zu Gunsten von Nivolumab + Ipilimumab (HR: 0,599 95 %-KI [0,433; 0,829]; p-Wert: 0,0018). Gegenüber Sunitinib wurde die mediane Zeit bis zum Ereignis um 1,99 Monate verlängert (6,26 Monate vs. 4,27 Monate). Auch der Anteil der Patienten mit Ereignis war im Sunitinib-Arm mit 94,4 % höher als im Interventionsarm mit 80,2 %.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente Mortalität wurde in der vorliegenden Studie über den Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (nach RECIST v1.1). Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik (FKSI-DRS)
  • Symptomatik (FKSI-DRS)
  • Die krankheitsbedingte Symptomatik wurde mit dem Fragebogen FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms) erhoben. Der FKSI-DRS stellt eine Subskala des Messinstrumentes FKSI-15 dar und umfasst 9 Fragen zu spezifischen Symptomen bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs.
  • Für die Mittelwertdifferenz zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen dem Interventions- und dem Kontrollarm.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Hierbei zeigt sich zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Es liegen jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Morbidität
  • Zusammenfassend zeigen sich in der Endpunktkategorie Morbidität für die Kombinationstherapie aus Nivolumab + Ipilimumab weder Vorteile noch Nachteile im Vergleich zu Sunitinib.
• Lebensqualität - FACT-G
  • FACT-G
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels des generischen Fragebogens FACT-G erhoben.
  • Für den FACT-G Gesamtscore zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • Zusammenfassend zeigen sich für die Kombinationstherapie aus Nivolumab + Ipilimumab gegenüber Sunitinib weder Vor- noch Nachteile in der Endpunktkategorie gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE)
  • Schwerwiegende UE (SUE), Therapieabbruch aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte SUE und Therapieabbruch aufgrund von UE zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE-Grad 3-4)
  • Schwere UE (CTCAE-Grad 3-4)
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab + Ipilimumab gegenüber Sunitinib (HR: 0,57 95 %-KI [0,41; 0,81]; p-Wert: 0,001). Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines schweren UE (CTCAE-Grad 3-4) ist unter Nivolumab + Ipilimumab (2,76 Monate) im Vergleich zu Sunitinib (1,35 Monate) um 1,41 Monate verlängert.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit ungünstigem Risikoprofil (IMDC-Score ≥ 3) liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab führt gegenüber Sunitinib zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens. Die mediane Verlängerung um 11,73 Monaten wird als eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung beurteilt.
  • Hinsichtlich der weiteren Endpunktkategorien Morbidität und Lebensqualität lässt sich für die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gegenüber Sunitinib weder ein Vorteil noch ein Nachteil feststellen.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich für die Kombinationstherapie ein Vorteil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie aufgrund von positiven Effekten bei den schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad 3-4). Für spezifische unerwünschte Ereignisse können sowohl Vorteile als auch Nachteile für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gegenüber Sunitinib festgestellt werden.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stehen der deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens und dem Vorteil bei den Nebenwirkungen im Vergleich zu Sunitinib keine Nachteile bei der Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber.