Nivolumab (23) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung wurden vom pharmazeutischen Unternehmer die Ergebnisse der noch laufenden, offenen, randomisierten, parallelen Phase-III-Zulassungsstudie CA209-648 (CheckMate 648) herangezogen, in der entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil mit Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil verglichen wird.

Erwachsene mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; Erstlinientherapie

• Im Ergebnis stellt der G-BA für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit einem nicht-resezierbaren, fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil fest.
• Insgesamt führen die Einschränkungen dazu, dass die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen als „Anhaltspunkt“ eingestuft wird.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie CheckMate 648 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • In der bewertungsrelevanten Teilpopulation mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % verstarben bis zum Datenschnitt vom 23.08.2021 119 Patientinnen und Patienten im Interventionsarm (75,3 %) und 130 im Kontrollarm (82,8 %). Die mediane Überlebenszeit beträgt im Interventionsarm 13,70 Monate und im Vergleichsarm 9,07 Monate, was einer medianen Verlängerung um 4,63 Monate entspricht. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (Hazard Ratio (HR): 0,63; [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,49; 0,82]; p-Wert < 0,001).
  • Insgesamt liegt in der Endpunktkategorie Mortalität somit für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil eine Verlängerung des Gesamtüberlebens vor, die im Ausmaß als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wird in der Studie Checkmate 648 operationalisiert als der Zeitraum von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Es zeigt sich für das PFS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D Fragebogens erhoben.
  • Es zeigt sich für den Endpunkt Gesundheitszustand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - Gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels FACT-E)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie CheckMate 648 mittels des Fragebogens FACT-E (Functional Assessment of Cancer Therapy-Esophageal) erhoben.
  • Es zeigt sich für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Teilnehmenden der Studie CheckMate 648 traten unerwünschte Ereignisse auf. Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE (Abbruch mind. einer Wirkstoffkomponente) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Für die spezifischen unerwünschten Ereignisse liegen sowohl Vorteile als auch Nachteile für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil vor.
  • Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bezüglich Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UE), Schleimhautentzündung (PT, UE), Alopezie (PT, UE), Schluckauf (PT, UE), Erkrankungen der Nieren und Harnwege (SOC, UE), Erbrechen (PT, SUE), Anämie (PT, schwere UE, CTCAE-Grad ≥ 3), Neutrophilenzahl erniedrigt (PT, schwere UE, CTCAE-Grad ≥ 3) und Erkrankungen des Nervensystems (SOC, schwere UE, CTCAE-Grad ≥ 3).
  • Statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteil von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab liegen bezüglich immunvermittelter SUE und immunvermittelter schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigt sich für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil ein Nachteil bei den schwerwiegenden UE. Im Detail liegen Vor- und Nachteile bei spezifischen unerwünschten Ereignissen vor.
• Gesamtbewertung
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab. Die Verlängerung der Überlebenszeit wird in ihrem Ausmaß als eine deutliche Verbesserung bewertet.
  • Für die Endpunkte Gesundheitszustand (erhoben mit EQ-5D-VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mit FACT-E) liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigt sich für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil ein Nachteil bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Im Detail liegen Vorteile und Nachteile bei spezifischen unerwünschten Ereignissen vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass der deutliche Vorteil im Gesamtüberleben den Nachteil bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen überwiegt. Es liegt eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vor.