Nivolumab (4) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • In dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie wurden insgesamt 528 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Nivolumab (292 Patienten) oder Docetaxel (290 Patienten) zugeteilt.

1) Patienten, für die eine Therapie mit Docetaxel, Pemetrexed, Gefitinib, Erlotinib oder Crizotinib angezeigt ist

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie CA209-057 als primärer Endpunkt erhoben und war operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der Todesursache.
  • Für die Behandlung mit Nivolumab gegenüber Docetaxel zeigte sich zum Zeitpunkt des für die Bewertung maßgeblichen Datenschnitts vom 18. März 2015 eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio (HR) 0,73; 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,60; 0,89]; p = 0,002). Die mediane Überlebenszeit im Nivolumab-Arm (12,19 Monate) war gegenüber dem Kontrollarm (9,36 Monate) um 2,83 Monate verlängert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt zum 1. Datenschnitt vom 18. März 2015 ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „PD-L1-Status“ mit dem Grenzwert ≥ 5% (Interaktionstest p < 0,001) vor. Patienten mit einem PD-L1-Status ≥ 5% wiesen im Nivolumab-Arm mit 18,2 Monaten eine statistisch signifikante mediane Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,43; 95%-KI [0,30; 0,63]; p < 0,001) von 10,1 Monaten gegenüber der Kontrollgruppe (8,1 Monate) auf. Patienten mit einem PD-L1-Status < 5% erzielten im Nivolumab-Arm mit 9,7 Monaten, gegenüber 10,1 Monaten im Kontrollarm, keinen statistisch signifikanten Unterschied der medianen Überlebenszeit.
  • Für das Gesamtüberleben liegen für das Merkmal „PD-L1-Status“ auch mit den Grenzwerten ≥ 1% (Interaktionstest p < 0,065) und ≥ 10% (Interaktionstest p < 0,001) ein Hinweis bzw. ein Beleg für eine Effektmodifikation vor.
  • Bei der Bewertung der Daten zum Gesamtüberleben ist zu berücksichtigen, dass sich die Kaplan-Meier-Kurven nach 7 Monaten schneiden. Die Überlebenszeitkurve des Nivolumab-Arms liegt im Zeitraum bis 6 Monate leicht unterhalb der Kurve des Docetaxel-Arms und anschließend deutlich oberhalb.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde in der CA209-057-Studie als sekundärer Endpunkt erhoben und war operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Zwischen dem Nivolumab-Arm (2,33 Monate) und dem Kontrollarm (4,21 Monate) zeigte sich keine statistisch signifikante Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (HR 0,92; 95%-KI [0,77; 1,11]; p = 0,3932).
  • Bei der Bewertung der Daten zum PFS ist zu berücksichtigen, dass sich die Kaplan-Meier-Kurven nach 7 Monaten schneiden. Die Kurve des Nivolumab-Arms liegt im Zeitraum bis 7 Monate unterhalb der Kurve des Docetaxel-Arms und anschließend deutlich oberhalb. Da sich die Kurven darüber hinaus erst nach dem medianen progressionsfreien Überleben schneiden, sind die Angaben zum progressionsfreien Überleben mit Unsicherheiten behaftet und ermöglichen keine plausible Abschätzung des Effektes für diesen Endpunkt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Der LCSS-Gesamtscore ist jedoch nicht für die Bestimmung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität validiert. Die Ergebnisse zur Symptomatik, erhoben mittels des ASBI des Fragebogens LCSS, wurden bereits, wie auch die Ergebnisse der VAS des EQ-5D, der Endpunktkategorie Morbidität zugeordnet.
  • Somit sind keine relevanten Daten für eine Bewertung der Effekte von Nivolumab auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität vorhanden.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Nivolumab (HR 0,78; 95%-KI [0,61; 1,00]; p = 0,049). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SUE war im Nivolumab-Arm (11,96 Monate) gegenüber dem Docetaxel-Arm (6,05 Monate) um 5,91 Monate verlängert. SUE traten im Nivolumab-Arm bei 46,0% und im Docetaxel-Arm bei 50,7% der Patienten auf.
  • Es liegt zusätzlich ein Hinweis für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „PD-L1-Status“ mit dem Grenzwert ≥ 5% (Interaktionstest p < 0,110) vor. Patienten mit einem PD-L1-Status ≥ 5% wiesen im Nivolumab-Arm mit 13,20 Monaten eine statistisch signifikante mediane Verlängerung der Zeit bis zum ersten Auftreten eines SUE (HR 0,57; 95%-KI [0,37; 0,88]; p = 0,011) von 8,20 Monaten gegenüber der Kontrollgruppe (5,00 Monate) auf. Patienten mit einem PD-L1-Status < 5% erzielten im Nivolumab-Arm mit 13,70 Monaten, gegenüber 7,10 Monaten im Kontrollarm, keinen statistisch signifikanten Unterschied in der medianen Zeit bis zum Auftreten eines SUE (HR 0,88; 95%-KI [0,61; 1,27]; p = 0,499).
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Nivolumab zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit nicht-plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen liegen Ergebnisse zu den Endpunkten Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Es zeigt sich, dass durch die Behandlung mit Nivolumab gegenüber Docetaxel eine moderate Verlängerung der medianen Überlebensdauer erzielt wird. Gleichzeitig kommt es unter Nivolumab im Vergleich zu Docetaxel zu einer bedeutsamen Verringerung von schwerwiegenden und schweren Nebenwirkungen. Anhaltspunkte für positive Effekte von Nivolumab können zudem in den Endpunktkategorien Krankheitssymptomatik und Gesundheitszustand festgestellt werden. Daneben ist das Risiko für einen Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen unter Nivolumab signifikant geringer als unter Docetaxel.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität wurden Belege bzw. Hinweise für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „PD-L1-Status“ mit den Grenzwerten ≥ 1%, ≥ 5% und ≥ 10% gezeigt. Für die Endpunktkategorien Nebenwirkungen und Morbidität liegen zudem Hinweise für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „PD-L1-Status“ mit den Grenzwert ≥ 5% vor.
  • Unter Berücksichtigung dieser Aspekte und angesichts verbliebener Unsicherheiten, insbesondere bezüglich eines möglichen Grenzwertes und der Dynamik der PD-L1-Expression, wurde der Zusatznutzen für die Endpunkte Gesamtüberleben, schwere SUE und Gesundheitszustand trotz der beobachteten Effektmodifikation durch das Merkmal „PD-L1-Status“, auf der Grundlage der Gesamtpopulation bewertet. Die beobachtete Effektmodifikation wird dennoch als ein relevantes Ergebnis der vorliegenden Nutzenbewertung betrachtet.
  • Im Ergebnis wird für Nivolumab zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber Docetaxel festgestellt.

2) Patienten, für die eine Therapie mit Docetaxel, Pemetrexed, Gefitinib, Erlotinib und Crizotinib nicht angezeigt ist

• Für Patienten, für die eine Therapie mit Docetaxel, Pemetrexed, Gefitinib, Erlotinib und Crizotinib nicht angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurden keine relevanten Daten vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.