Nivolumab (19) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • CA209-577 ist eine noch laufende, parallele, doppel-blinde, randomisierte kontrollierte Phase III-Studie, in der Nivolumab mit Placebo verglichen wird.

Erwachsene mit einem Karzinom des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs und pathologischer Resterkrankung nach vorangegangener neoadjuvanter Radiochemotherapie; adjuvante Behandlung

• Für die adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie, wird ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt.
• In der Gesamtbewertung wird daher für Nivolumab zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie ein Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegenüber beobachtendem Abwarten festgestellt.
• Insgesamt wird für die Aussagesicherheit ein Hinweis abgeleitet.
• Mortalität
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt keine Daten zum Gesamtüberleben vor.
  • Der pharmazeutische Unternehmer begründet sein Vorgehen damit, dass die erste Interimsanalyse (Datenschnitt 3. Juli 2020) für das Gesamtüberleben an die Interimsanalyse für den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) gekoppelt und vom Erreichen der geplanten Ereigniszahl des DFS abhängig war.
  • Da zur ersten Interimsanalyse als auch zum von EMA geforderten Datenschnitt (18. Februar 2021) die geplanten Ereigniszahlen und das vorgegebene Signifikanzniveau nicht erreicht wurden, wurden die Daten zum Gesamtüberleben für den pharmazeutischen Unternehmer nicht entblindet.
  • Laut Aussagen des IQWiG ist die nicht erfolgte Entblindung der Daten zum Gesamtüberleben nicht vollständig nachvollziehbar, da in die Rezidivrate auch das Ereignis „Tod ohne Rezidiv“ eingeht, wofür entblindete Daten pro Behandlungsarm vorliegen.
  • Daten zum Gesamtüberleben werden bei der Beurteilung des Zusatznutzens von Nivolumab in der hier vorliegenden Therapiesituation als besonders relevant erachtet.
• Morbidität - Rezidive (Ereignisrate)
  • Für die Rezidivrate zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • Zum Zeitpunkt des herangezogenen Datenschnittes war bei 50,4 % der Patientinnen und Patienten im Nivolumab-Arm und bei 65,3 % der Patientinnen und Patienten im Placebo-Arm ein Rezidiv aufgetreten.
• Morbidität - Krankheitsfreies Überleben (DFS)
  • Die Ereigniszeitanalyse zeigt einen statistisch signifikanten positiven Effekt für Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, der als eine klinische Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Es zeigt sich für keine der vorgelegten Auswertungen ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Nivolumab für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) ist nicht belegt.
• Lebensqualität - FACT-E
  • Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Nivolumab für den Endpunktkategorie Lebensqualität (EQ-5D-VAS) ist nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • In der Studie CA209-577 haben im Interventionsarm 96,1 % der Patientinnen und Patienten ein unerwünschtes Ereignis erfahren, im Vergleichsarm waren es 92,7 % der Patientinnen und Patienten.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere UE (CTCAE Grad 3 oder 4)
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nivolumab.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Es zeigen sich für Nivolumab statistisch signifikante Nachteile hinsichtlich der spezifischen UE.
  • Im Detail liegen Nachteile hinsichtlich der Endpunkte Infektionen und parasitäre Erkrankungen (schwere UEs) sowie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (schwere UEs) vor.
  • Für die Endpunkte immunvermittelte SUEs und immunvermittelte schwere UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab liegen aus der Studie CA209-577 Ergebnisse im Vergleich zu beobachtendem Abwarten zur Morbidität (Gesundheitszustand), Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen vor.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität wurden vom pharmazeutischen Unternehmer keine Daten aus der Studie CA209-577 vorgelegt.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich für Nivolumab hinsichtlich der Rezidivrate und dem krankheitsfreien Überleben statistisch signifikante Vorteile gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • Die Vermeidung von Rezidiven ist in Anbetracht des vorliegenden grundsätzlich kurativen Therapieanspruches patientenrelevant.
  • Ein Zusatznutzen von Nivolumab für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) ist nicht belegt.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, beurteilt mit dem FACT-E Gesamtscore, ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Bei den Nebenwirkungen wird für den Endpunkt Abbruch wegen UE ein Nachteil von Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten festgestellt.
  • Im Detail zeigen sich zudem Nachteile für Nivolumab bei den spezifischen UE.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen sind somit insgesamt nachteilige Effekte von Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten festzustellen.
  • In der Gesamtbetrachtung steht dem positiven Effekt bei den Rezidiven ein Nachteil bei den Nebenwirkungen gegenüber.
  • Der Nachteil in der Kategorie Nebenwirkungen stellt den positiven Effekt hinsichtlich der Vermeidung von Rezidiven insgesamt nicht infrage.
  • Aufgrund der fehlenden Daten zum Gesamtüberleben und den sich hieraus ergebenden Unsicherheiten, lässt sich der Zusatznutzen von Nivolumab jedoch nicht quantifizieren.