Nivolumab (21) – Opdivo®

• Klinische Studien
  • Die Studie CheckMate 274 ist eine seit März 2016 laufende, multizentrische, parallele, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase III-Studie, in der Nivolumab mit Placebo verglichen wird.

a) Erwachsene mit muskelinvasivem Urothelkarzinom mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % und hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion, die für eine Cisplatin-haltige Therapie geeignet sind; adjuvante Behandlung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die adjuvante Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion, die für eine Cisplatin-haltige Therapie geeignet sind, legt der pharmazeutischen Unternehmer keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens vor.

b) Erwachsene mit muskelinvasivem Urothelkarzinom mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % und hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion, die für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht geeignet sind oder bereits eine neoadjuvante Behandlung erhalten haben; adjuvante Behandlung

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen
• In der Gesamtbetrachtung steht den positiven Effekten bei den Rezidiven und dem Gesundheitsstatus ein Nachteil bei den Nebenwirkungen gegenüber.
• Vor dem Hintergrund, dass keine Daten zum Gesamtüberleben vorliegen, lässt sich in der Gesamtbewertung das Ausmaß des Zusatznutzens jedoch nicht quantifizieren.
• Mortalität
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt keine Daten zum Gesamtüberleben vor.
  • Der pharmazeutische Unternehmer begründet sein Vorgehen damit, dass die erste Interimsanalyse (2. Datenschnitt Februar 2021) für das Gesamtüberleben an die Interimsanalyse für den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) gekoppelt und vom Erreichen der geplanten Ereigniszahl des DFS abhängig war.
  • Laut Aussagen des IQWiG ist die nicht erfolgte Entblindung der Daten zum Gesamtüberleben nicht vollständig nachvollziehbar, da zumindest für den 1. Datenschnitt (August 2020) – aus den Auswertungen zu Nebenwirkungen im Studienbericht Angaben zur Anzahl der verstorbenen Patientinnen und Patienten entblindet pro Behandlungsarm vorliegen.
• Morbidität - Rezidive (Ereignisrate)
  • Für die Rezidivrate zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • Der Endpunkt Rezidivrate umfasst die gleichen Einzelkomponenten und somit die gleichen Rezidivereignisse sowie Todesfälle vor Rezidivereignis als weitere Komponente wie der Endpunkt DFS.
• Morbidität - Krankheitsfreies Überleben (DFS)
  • Die Ereigniszeitanalyse zeigt einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten für Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Rezidiven zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, dessen Ausmaß als eine klinische Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)
  • Für die Endpunkte zur Symptomatik liegen somit keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS)
  • Hinsichtlich des Endpunkts Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30)
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, kognitive Funktion, soziale Funktion körperliche Funktion, Rollenfunktion und emotionale Funktion liegt somit jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Teilnehmenden der Studie CheckMate 274 traten unerwünschte Ereignisse auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Für den Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nivolumab gegenüber Placebo.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Für die Endpunkte immunvermittelte SUE, immunvermittelte schwere UE, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UE), Asthenie (UE), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SUE) sowie Lipase erhöht (schwere UE) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Nivolumab im Vergleich zu Placebo.
  • Statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Nivolumab liegen bezüglich der spezifischen UE Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUE) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UE) vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigt sich für Nivolumab ein Nachteil bei den Therapieabbrüche aufgrund von UE im Vergleich zu Placebo.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Nivolumab liegen aus der Studie CheckMate 274 Ergebnisse im Vergleich zu beobachtendem Abwarten zur Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen vor.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität wurden vom pharmazeutischen Unternehmer keine Daten vorgelegt. Daten zum Gesamtüberleben werden bei der Beurteilung des Zusatznutzens von Nivolumab in der hier vorliegenden Therapiesituation jedoch als besonders relevant angesehen.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich für Nivolumab hinsichtlich der Vermeidung von Rezidiven ein relevanter Vorteil gegenüber beobachtendem Abwarten. Die Vermeidung von Rezidiven ist in Anbetracht des vorliegenden grundsätzlich kurativen Therapieanspruches ein bedeutendes Therapieziel.
  • Bezüglich der Symptomatik ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Hinsichtlich des Endpunkts Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab.
  • Für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den Nebenwirkungen wird für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund von UE ein Nachteil von Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten festgestellt. Im Detail zeigen sich zudem Vor- und Nachteile für Nivolumab bei den spezifischen UE. In der Kategorie Nebenwirkungen ist somit insgesamt ein nachteiliger Effekt von Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten festzustellen.
  • In der Gesamtbetrachtung steht den positiven Effekten bei den Rezidiven und dem Gesundheitsstatus ein Nachteil bei den Nebenwirkungen gegenüber.
  • Vor dem Hintergrund, dass keine Daten zum Gesamtüberleben vorliegen, lässt sich in der Gesamtbewertung das Ausmaß des Zusatznutzens jedoch nicht quantifizieren.