Ivacaftor (9) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung von Ivacaftor bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose, die eine der o.g. Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen, legt der pharmazeutische Unternehmer eine einarmige Studie (VX11-770-108, nachfolgend 108) und deren Expansionsstudie (VX11-770-109, nachfolgend 109) vor.
  • Bei der Studie 108 der 2 bis 5-jährigen Kinder mit zystischer Fibrose handelt es sich um eine einarmige, offene Studie der Phase III.
  • Die Effekte einer Ivacaftor-Behandlung bei Patienten ab 6 Jahren mit diversen nicht-G551D Gating-Mutationen wurde in einer 8-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten Crossover Studie (111) untersucht.

Kinder mit zystischer Fibrose im Alter von 2 bis 5 Jahren, die eine der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R

• Für die Behandlung von Kindern mit zystischer Fibrose im Alter von 2 bis 5 Jahren, die eine der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der Unsicherheit durch die Übertragung des Zusatznutzens auf eine jüngere Population lässt sich ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen feststellen.
• Mortalität
  • In den Studien 108 und 109 der 2 bis 5-jährigen Kinder traten unter der Behandlung mit Ivacaftor keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • In den Studien 108 und 109 wurden zwei verschiedene Definitionen für pulmonale Exazerbationen genutzt. Auch unter Einbeziehung beider Definitionen zeigt sich eine geringe Häufigkeit der pulmonalen Exazerbationen und darauf basierender Krankenhauseinweisungen in dieser Altersgruppe.
  • Der Endpunkt i.v.-Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbationen lässt keine weiteren Aussagen (z.B. über schwere Exazerbationen) zu, da die i.v.-Darreichung auch vom Erregerspektrum abhängig ist und nicht alleinig mit dem Schweregrad der pulmonalen Exazerbation korreliert.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV₁ %)
  • Der Endpunkt forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %) wurde in der Studien 108 und 109 für zu wenige Patienten erhoben, um interpretierbare Ergebnisse zu liefern.
  • Die Messung bei bis zu 5 Jahren alten Kindern ist zudem schwer umzusetzen und daher mit Unsicherheiten belegt.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Body-Mass-Index (BMI) z-Score
  • In den Studien 108 und 109 wurde sowohl der BMI als auch der BMI-z-Score als Endpunkt erhoben.
  • Der BMI dient der Bewertung des Körpergewichts in Relation zu seiner Körpergröße. Das Körpergewicht beziehungsweise der BMI ist in der vorliegenden Indikation von Bedeutung, da Entwicklungsstörungen und die gestörte Nährstoffaufnahme zu den typischen Anzeichen der zystischen Fibrose gehören.
  • Dieser Endpunkt wird insbesondere bei Kindern mit charakteristischen, krankheitsbedingten Wachstumsstörungen als patientenrelevanter Morbiditätsparameter eingeschätzt.
  • Zum Studienende zeigte sich jeweils in beiden Studien (108 und 109) eine Verbesserung des BMI-z-Score von Ivacaftor gegenüber Baseline.
  • Es kann jedoch nicht abschließend bewertet werden, inwieweit die gezeigte Verbesserung im BMI-z-Score auf das zunehmende Alter und Entwicklung der Patienten zurückzuführen ist.
• Morbidität - Schweißchlorid-Werte
  • Die Messung von Chloridwerten im Schweiß wird standardmäßig im Rahmen der Diagnosestellung eingesetzt, da die Werte die Funktionalität des CFTR-Proteins, wodurch pathophysiologisch die Erkrankung ursächlich bedingt ist, widerspiegeln.
  • Da das Ausmaß einer Senkung der Schweißchloridkonzentration nicht direkt mit dem Ausmaß der Veränderung der Symptomatik assoziiert ist, wird der Endpunkt nicht als unmittelbar patientenrelevant erachtet und ergänzend betrachtet.
  • Es zeigte sich im Vergleich zu Baseline eine deutliche Reduktion der Schweißchlorid-Werte nach 24 Wochen in Studie 108. Nach weiteren 84 Wochen (Studie 109) wiesen die Werte kaum Unterschiede zur Woche 24 in Studie 108 auf.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in den Studien 108 und 109 nicht untersucht.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Studien bei jeweils 33 Patienten (97,1 % in 108; 100% in 109) auf, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erlitten 6 Patienten (17,6 %) in Studie 108 und 11 (33%) in Studie 109.
  • Insgesamt brach jeweils ein Patient (2,9 % in 108; 3% in 109) die Behandlung mit Ivacaftor aufgrund von unerwünschten Ereignissen in den beiden Studien ab.
• Fazit
  • In der Gesamtschau kommt der G-BA zu dem Schluss, dass die Übertragbarkeit des Zusatznutzens zu Ivacaftor von Kindern und Jugendlichen von 6 bis 11 Jahren bzw. 12 bis18 Jahren auf Kinder von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose mit folgenden Gating-Mutationen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R, insbesondere vor dem Hintergrund des vergleichbaren Erkrankungsbildes, des progredienten Verlaufs und den Einschränkungen bei der Durchführung von klinischen Studien in dieser Altersgruppe angenommen wird.
  • Der Zusatznutzen ist aber nicht quantifizierbar, da die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.