Ivacaftor (5) – Kalydeco®

a) Patienten mit zystischer Fibrose mit einer G551D-Mutation im CFTR-Gen im Alter von 6 bis 11 Jahren

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
• Zusammengenommen ergibt sich für Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Kindern im Alter zwischen 6 und 11 Jahren mit einer G551D-Mutation im CFTR-Gen auf Grundlage der Ergebnisse der Studie 103, und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Studie 102 bei den Patienten ab 12 Jahren, ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der aufgrund der limitierten verfügbaren Evidenz vom Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• Bezüglich der Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) ist insgesamt von einem Anhaltspunkt auszugehen.
• Mortalität
  • In der Studie 103 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität
  • Pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung und wegen pulmonaler Exazerbationen
  • Für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen, jeweils operationalisiert auf Basis der Ereignisraten (Anzahl von Ereignissen pro Patientenjahre) liegen keine Daten zur Effektschätzung vor. Für die weiteren Auswertungen zu Patienten mit mindestens einem Ereignis liegt jeweils für beide Endpunkte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Sowohl für die absolute als auch für die relative Veränderung des FEV1-Werts über 48 Wochen liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC vor.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1 %. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Symptomatik gemessen über Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)
  • In der Domäne Atmungssystem und gastrointestinale Symptome wird für die Patientenversion als auch für die Eltern- / Betreuer-Version kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.
  • In der Domäne Gewichtsprobleme in der Eltern- / Betreuer-Version wird ein statistisch signifikanter Vorteil von IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt. Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, sodass die klinische Relevanz dieses Effektes nicht einschätzbar ist.
  • Body Mass Index (BMI) und BMI z-Score
  • In der Studie 103 zeigt sich für den BMI z-Score ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann.
  • Schweißchloridkonzentration (mmol/l)
  • Es zeigt sich für die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration für die Gesamtpopulation (einschließlich der Kinder mit einem Körpergewicht < 25 kg) ein statistisch signifikanter Unterscheid zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC vor.
• Lebensqualität
  • Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Bei den erhobenen Domänen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität des CFQ-R zeigen sich weder in der Patientenversion, noch in der Eltern- / Betreuer-Version statistisch signifikante Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Die Daten zu SUE sind nicht verwertbar, da keine Angaben zur Art der enthaltenen Ereignisse für die relevante Teilpopulation (Kinder ab einem Körpergewicht von 25 kg) vorliegen. Zudem sind bei den SUE der Gesamtpopulation u.a. Ereignisse miterhoben, die sowohl den Nebenwirkungen als auch der Morbidität zugeordnet werden können und können daher nicht bewertet werden.
  • Bei den Ergebnissen zur Gesamtrate der UE liegen keine Daten zur Effektschätzung vor.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtschau kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Nutzenbewertung nach Überschreitung der 50 Millionen Euro Umsatzgrenze von Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die die G551D-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, wurde die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III Studie 103 vorgelegt. Aus dieser Studie ergeben sich Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie Nebenwirkungen.
  • In der Studie 103 traten keine Todesfälle auf.
  • Für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen sowie in den Domänen zur Symptomatik erfasst mittels CFQ-R in der Patientenversion ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. In der Eltern- / Betreuer-Version in der Domäne Gewichtsprobleme zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ivacaftor, die klinische Relevanz des Effekts ist jedoch nicht abschätzbar.
  • Im Endpunkt BMI z-Score ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor gegenüber dem Vergleichsarm, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann. Der BMI bzw. BMI z-Score ist in der vorliegenden Indikation von Bedeutung, da Entwicklungsstörungen und die gestörte Nährstoffaufnahme zu den typischen Anzeichen der zystischen Fibrose gehören. Dieser Endpunkt wird, insbesondere bei Kindern mit charakteristischen, krankheitsbedingten Wachstumsstörungen, als patientenrelevanter Morbiditätsparameter eingeschätzt.
  • In den ergänzend dargestellten Endpunkten FEV1 und Chloridkonzentration im Schweiß zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Ivacaftor gegenüber dem Vergleichsarm.
  • In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich in den entsprechenden Domänen des CFQ-R sowohl in der Patienten- als auch in der Eltern-/ Betreuer-Version keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtschau kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.

b) Patienten mit zystischer Fibrose mit einer G551D-Mutation im CFTR-Gen ab 12 Jahren

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen
• In der Gesamtschau der festgestellten Ergebnisse lässt sich für Patienten ab 12 Jahren im vorliegenden Anwendungsgebiet ein beträchtlicher Zusatznutzen für Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
• Aufgrund der oben genannten Limitationen und vor dem Hintergrund, dass lediglich eine Studie vorliegt, kommt der G-BA zum Schluss, dass als Aussagesicherheit maximal ein Anhaltspunkt ableitbar ist.
• Mortalität
  • In der Studie 102 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität
  • Pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung und wegen pulmonaler Exazerbationen
  • Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen, operationalisiert auf Basis der Ereignisraten (Anzahl von Ereignissen pro Patientenjahre) zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Für den Endpunkt Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Sowohl für die absolute als auch für die relative Veränderung des FEV1-Werts über 48 Wochen liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC vor.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Symptomatik gemessen über Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)
  • In der Domäne Atmungssystem ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g liegt dabei vollständig außerhalb der Irrelevanzschwelle. Dies wird als klinisch relevanter Effekt interpretiert.
  • In den Domänen gastrointestinale Symptome und Gewichtsprobleme zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Die Erfassung des Gesundheitszustands mittels einer VAS wird als patientenrelevant eingestuft. In der Studie 102 zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Body Mass Index (BMI) und BMI z-Score
  • In der Studie 102 zeigte sich für den BMI z-Score ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann.
  • Schweißchloridkonzentration (mmol/l)
  • Es ergibt sich für die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration ein statistisch signifikanter Unterscheid zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Lebensqualität
  • Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Bei den Domänen körperliches Wohlbefinden, Vitalität und subjektive Gesundheitseinschätzung ergeben sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Bei der Domäne subjektive Gesundheitseinschätzung bei Patienten ab 14 Jahren liegt das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, sodass der Effekt als klinisch relevant interpretiert wird. Bei den Domänen körperliches Wohlbefinden und Vitalität (Vitalität bei Patienten ab 14 Jahren) liegt jeweils eine Effektmodifikation durch das Merkmal FEV1 zu Studienbeginn vor. Bei den Patienten mit einem FEV1 < 70 % zu Studienbeginn liegt das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, so dass nur für diese Patienten von einem klinisch relevanten Effekt ausgegangen werden kann. Bei den Patienten mit einem FEV1 ≥ 70 % zeigen sich jeweils bei den Domänen Wohlbefinden und Vitalität keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei den übrigen Domänen liegt entweder kein statistisch signifikanter Unterscheid zwischen den Behandlungsgruppen vor, oder bei Vorliegen einer statistischen Signifikanz ist die klinische Relevanz des Effekts nicht einschätzbar, weil der das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g z.T. innerhalb des Irrelevanzbereichs liegt.
• Nebenwirkungen
  • Die Daten zu SUE sind nicht verwertbar, da u.a. Ereignisse miterhoben wurden, die sowohl den Nebenwirkungen als auch der Morbidität zugeordnet werden können und können daher nicht bewertet werden.
  • Bei den Ergebnissen zur Gesamtrate der UE liegen keine Daten zur Effektschätzung vor.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die spezifischen UE Ausschlag und Schwindelgefühl zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Nutzenbewertung nach Überschreitung der 50 Millionen Euro Grenze von Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab 12 Jahren mit einer G551D-Mutation im CFTR-Gen wurde die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III Studie 102 vorgelegt. Aus dieser Studie ergeben sich Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie Nebenwirkungen.
  • In der Studie 102 traten keine Todesfälle auf.
  • Für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen und Symptomatik in der Domäne Atmungssystem erfasst mittels CFQ-R ergeben sich statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile zugunsten von Ivacaftor gegenüber dem Vergleichsarm.
  • Im Endpunkt BMI z-Score ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor gegenüber dem Vergleichsarm, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann.
  • Auch in den ergänzend dargestellten Endpunkten FEV1 und Veränderung der Schweißchloridkonzentration zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Ivacaftor gegenüber dem Vergleichsarm.
  • In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden die der Lebensqualität entsprechenden Domänen des CFQ-R erfasst. Für die Domäne subjektive Gesundheitseinschätzung bei Patienten ab 14 Jahren wird ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Unterschied zugunsten von Ivacaftor gegenüber Placebo festgestellt. In den Domänen körperliches Wohlbefinden und Vitalität (letztere nur für Patienten ab 14 Jahren) zeigt sich ebenfalls ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Unterschied zugunsten von Ivacaftor gegenüber Placebo.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Ivacaftor gegenüber Placebo für die spezifischen UE Schwindelgefühl und Ausschlag, die im Ausmaß nicht mehr als geringfügig sind.