Ivacaftor (13) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung von Ivacaftor bei Kindern ab 6 Jahren bis < 18 Jahren mit zystischer Fibrose, die eine R117H-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, legt der pharmazeutische Unternehmer die randomisiert, kontrollierte Studie VX11-770-110 (nachfolgend Studie 110) vor, in der Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC über eine Behandlungsdauer von 24 Wochen verglichen wurde.
  • Bei der Studie 122 handelt es sich um eine laufende Beobachtungsstudie, in der verfügbare Daten aus dem US-amerikanischen Cystic Fibrosis Foundation-Register von Patienten mit R117H-Mutation im Alter zwischen 2 Jahre bis < 18 Jahre erfasst wurden.

a) Patienten ab 6 Monaten bis < 6 Jahren mit zystischer Fibrose, die eine R117H-Mutation im CFTR-Gen aufweisen

• Für Patienten ab 6 Monaten bis < 6 Jahren mit zystischer Fibrose, die eine R117H-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der Unsicherheit durch die Übertragung des Zusatznutzens auf eine jüngere Population wird insgesamt ein Anhaltspunkt abgeleitet.
• Insbesondere vor dem Hintergrund des vergleichbaren Erkrankungsbildes, des progredienten Verlaufs und den Einschränkungen bei der Durchführung von klinischen Studien kommt der G-BA zu dem Schluss, dass die Übertragbarkeit des Zusatznutzens von Erwachsenen (Beschluss vom 20. Februar 2020) auf Kinder im Alter von 6 Monaten bis < 6 Jahren mit zystischer Fibrose und einer R117H-Mutation in dieser Altersgruppe unter der Berücksichtigung der Daten zur Sicherheit von Kindern mit Gating Mutationen angenommen wird.
• Der Zusatznutzen ist aber nicht quantifizierbar, da die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI) und BMI z-Score
  • In der Studie 122 wurde unter anderem die Veränderung des BMI z-Score ab Therapiebeginn zu > 0 bis 12 Monate, > 12 bis 24 Monate und > 24 bis 36 Monate danach erhoben.
  • Obgleich in der Studie nur eine deskriptive Auswertung vorgenommen wurde, scheint hier keine relevante Veränderung vorzuliegen. Es kann jedoch nicht abschließend bewertet werden, inwieweit das zunehmende Alter und die Entwicklung der Patienten das Ergebnis beeinflusst.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau kommt der G-BA zu dem Schluss, dass die Übertragbarkeit des Zusatznutzens zu Ivacaftor von Patienten ab 18 Jahren auf Kinder von 6 Monate bis < 6 Jahren mit zystischer Fibrose mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen, insbesondere vor dem Hintergrund des vergleichbaren Erkrankungsbildes, des progredienten Verlaufs und den Einschränkungen bei der Durchführung von klinischen Studien in dieser Altersgruppe unter der Berücksichtigung der Daten zur Sicherheit von Kindern mit Gating Mutationen angenommen wird.

b) Patienten ab 6 Jahren bis < 18 Jahren mit zystischer Fibrose, die eine R117H-Mutation im CFTR-Gen aufweisen

• Für Patienten ab 6 Jahren bis < 18 Jahren mit zystischer Fibrose, die eine R117H-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der Limitationen der verfügbaren Evidenz sowie der Unsicherheiten von patientenrelevanten Effekten in dieser Altersgruppe wird insgesamt ein Anhaltspunkt abgeleitet.
• Mortalität
  • In der Studie 110 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • In der Studie 110 traten in der relevanten Teilpopulation keine pulmonalen Exazerbationen und folglich auch keine Hospitalisierungen wegen pulmonaler Exazerbationen im Studienverlauf auf.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Einsekundenvolumens am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1 % dargestellt wird, wurde als absolute und relative Veränderung über 24 Wochen Behandlung gemessen.
  • Sowohl für die absolute als auch für die relative Veränderung des FEV1-Werts über 24 Wochen liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Placebo + BSC gegenüber Ivacaftor + BSC vor.
  • Da sich in der Altersstufe der vorliegenden Patientenpopulation die Lungenschäden i.d.R. noch nicht soweit manifestiert haben, dass sie sensitiv genug über den FEV1 abgebildet werden können, ist die Aussagekraft des Ergebnisses jedoch unklar.
• Morbidität - Symptomatik gemessen über Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)
  • In der Studie 110 wurde der Endpunkt Symptomatik mittels des krankheitsspezifischen CFQ-R (Patientenversion) erfasst und umfasste die Domänen Atmungssystem, gastrointestinale Symptome sowie Gewichtsprobleme (die Domäne Gewichtsprobleme ist für Kinder von 6 bis < 12 Jahre nicht vorgesehen).
  • Für die Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Symptome des CFQ-R zur Symptomatik zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Ivacaftor + BSC und Placebo + BSC.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI) und BMI z-Score
  • Der BMI dient der Bewertung des Körpergewichts in Relation zu seiner Körpergröße.
  • In der Studie 110 zeigt sich für den BMI z-Score kein statistisch signifikanter Unterschied von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Schweißchloridkonzentration (mmol/l)
  • Der Endpunkt Schweißchloridkonzentration wurde in der Studie 110 als absolute Veränderung zu Woche 24 erhoben.
  • Es liegt für die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration ein statistisch signifikanter Unterscheid zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC vor.
• Lebensqualität - Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments CFQ-R unter Verwendung der Patientenversion erfasst.
  • In diesen Domänen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität des CFQ-R zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtschau kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren, die die R117H-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, wurde die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III Studie 110 vorgelegt.
  • In der Studie 110 traten keine Todesfälle auf.
  • Für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen, dem BMI-z-Score sowie in den Domänen der Symptomatik erfasst mittels CFQ-R in der Patientenversion ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Auch in der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität in den entsprechenden Domänen des CFQ-R und in der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, so dass weder ein Vor- noch ein Nachteil von Ivacaftor gegenüber BSC abgeleitet werden.
  • Zusammengenommen ergibt sich für Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen auf Grundlage der Ergebnisse der Studie 110 unter Berücksichtigung der Ergebnisse von Patienten ab 18 Jahren, ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der aufgrund der limitierten verfügbaren Evidenz vom Ausmaß nicht quantifizierbar ist.