Ivacaftor (1) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudien 102 und 103 vor.
  • Bei diesen handelt es sich um zweiarmige, kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studien der Phase III mit Patienten und Patientinnen ab einem Alter von 6 Jahren mit CF bei einer G551D-Mutation im CFTR-Gen.
  • In Studie 102 wurde Ivacaftor bei 83 Patienten ab einem Alter von 12 Jahren zweimal täglich oral im Vergleich zu 78 Patienten unter Placebo über 24 bzw. 48 Wochen getestet.
  • In Studie 103 wurden Patienten im Alter zwischen 6 und 11 Jahren eingeschlossen, 26 Patienten unter einer zweimal täglichen Gabe mit Ivacaftor wurden im Vergleich mit 26 Patienten unter Placebo über einen Zeitraum von 24 bzw. 48 Wochen evaluiert.

Kinder (6 bis 11 Jahre) mit zystischer Fibrose (CF) und einer G551D-Mutation im CFTR-Gen

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung (Endpunkt "Morbidität") erreicht wird.
• Mortalität
  • In der Studie wurden keine Todesfälle beobachtet.
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1%) und der Body Mass Index (BMI) werden vom pharmazeutischen Unternehmer als Surrogate für die Mortalität angeführt, ein kausaler Zusammenhang zwischen einem der beiden Endpunkte und dem Gesamtüberleben bleibt jedoch offen.
  • Hierzu fehlen weiterhin prospektive Langzeitstudien.
• Morbidität
  • FEV1% und BMI werden als wichtige Parameter in Wirksamkeitsstudien zur CF erachtet.
  • Eine entsprechende Erhebung der Einflussgrößen wird demnach in Leitlinien empfohlen.
  • Für Kinder wurden in der Studie 103 signifikante Veränderungen dieser Endpunkte für beide Zeitpunkte 24 und 48 Wochen nach Studienbeginn beobachtet.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Aufgrund der geringen Ereignisrate in Studie 103 konnte eine Auswertung für pulmonale Exazerbationen nur in Studie 102 vorgenommen werden.
  • Demnach liegen für Kinder im Alter zwischen 6 und 11 Jahren keine (ausreichenden) Ergebnisse zu pulmonalen Exazerbationen vor, um diesen Endpunkt zur Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens in dieser Patientengruppe heranzuziehen.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde anhand eines krankheitsspezifischen Lebensqualitäts-Instruments [Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)] unter Verwendung zweier Versionen (Kinder und Erwachsene) erfasst.
  • Bei dem CFQ-R handelt es sich um einen Fragebogen, welcher die subjektive Wahrnehmung durch die Patienten [‘patient-reported outcome (PRO)‘] misst.
  • In den Studien wurde lediglich eine Domäne („Atmungssysteme“) als sekundärer Endpunkt a priori definiert.
  • Bezüglich dieser Domäne zeigte sich in Studie 103 für die Kinder statistisch ein signifikantes Ergebnis bei der Befragung der Eltern/Erziehungsberechtigten zum Zeitpunkt von 24 Wochen.
  • Die anderen Ergebnisse in dieser Studie wiesen zwar allgemein summarische Verbesserungen unter Ivacaftor auf, die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant.
• Nebenwirkungen
  • Es zeigten sich keine relevanten Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zu einem Studienabbruch führten.

Jugendliche (ab 12 Jahre) und Erwachsene mit zystischer Fibrose (CF) und einer G551D-Mutation im CFTR-Gen

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung für die Patientengruppe Jugendliche (ab 12 Jahre) und Erwachsene als beträchtlich ein.
• Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere eine spürbare Linderung der Erkrankung und eine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen.
• Mortalität
  • In der Studie wurden keine Todesfälle beobachtet.
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1%) und der Body Mass Index (BMI) werden vom pharmazeutischen Unternehmer als Surrogate für die Mortalität angeführt, ein kausaler Zusammenhang zwischen einem der beiden Endpunkte und dem Gesamtüberleben bleibt jedoch offen.
  • Hierzu fehlen weiterhin prospektive Langzeitstudien.
• Morbidität
  • FEV1% und BMI werden als wichtige Parameter in Wirksamkeitsstudien zur CF erachtet.
  • Eine entsprechende Erhebung der Einflussgrößen wird demnach in Leitlinien empfohlen.
  • In der Studie 102 wurden hinsichtlich des FEV1% und des BMI statistisch signifikante Vorteile sowohl zu Woche 24 als auch zu Woche 48 unter Ivacaftor gegenüber der Placebotherapie erzielt.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung oder einer i.v. Antibiotikagabe führen, sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Studie 102 wies in folgenden Erhebungen statistisch signifikante Ergebnisse auf: Anzahl und ereignisfreies Intervall pulmonaler Exazerbationen allgemein sowie dem ereignisfreien Intervall pulmonaler Exazerbationen, die zu einer i.v. Antibiotikatherapie führten, zu Woche 24 und 48 und dem ereignisfreien Intervall pulmonaler Exazerbationen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, zu Woche 48.
  • Folglich kommt der G-BA zu der Einschätzung, dass die Ergebnisse zu den pulmonalen Exazerbationen als eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens einzuschätzen sind.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde sowohl anhand eines validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments [Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)] unter Verwendung zweier Versionen (Kinder und Erwachsene) als auch anhand eines generischen Fragebogens (EQ-5D) erfasst.
  • Bei dem CFQ-R handelt es sich um einen Fragebogen, welcher die subjektive Wahrnehmung durch die Patienten [‘patient-reported outcome (PRO)‘] misst.
  • In den Studien wurde lediglich eine Domäne („Atmungssysteme“) als sekundärer Endpunkt a priori definiert.
  • In der Studie bei Patienten ab 12 Jahren (Studie 102) war durchgehend eine statistisch signifikante Verbesserung unter Ivacaftor zu verzeichnen.
  • Allerdings wurden in dieser Studie keine Angaben zu den Ausgangswerten gemacht, so dass dies eine präzise Einschätzung des Effektes limitiert.
  • In Bezug auf die Erhebungen anhand des generischen EQ-5D Fragebogens, zeigten sich zusätzlich statistisch signifikante Vorteile unter einer Therapie mit Ivacaftor zu beiden Beurteilungszeitpunkten.
  • Folglich kommt der G-BA zu der Einschätzung, dass die Ergebnisse zur Lebensqualität als eine Verbesserung des therapierelevanten Nutzens einzuschätzen sind.
• Nebenwirkungen
  • Schwere unerwünschte Ereignisse, traten unter Ivacaftor nach 48 Wochen seltener auf.
  • Dieser Effekt ist darauf zurückzuführen, dass in der Studie pulmonale Exazerbationen unter dem Aspekt „Nebenwirkung“ erfasst wurden.
  • Diese werden in der vorliegenden Bewertung unter dem Morbiditätsendpunkt „pulmonale Exazerbationen“ berücksichtigt.
• Gesamtbewertung
  • Folglich kommt der G-BA zu der Einschätzung, dass die Ergebnisse zu den pulmonalen Exazerbationen als eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens einzuschätzen sind.
  • Folglich kommt der G-BA zu der Einschätzung, dass die Ergebnisse zur Lebensqualität als eine Verbesserung des therapierelevanten Nutzens einzuschätzen sind.