Ivacaftor (15) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie 109 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, parallele, kontrollierte Phase-III-Studie.
  • Die insgesamt 178 eingeschlossen Kinder, Jugendlichen und Erwachsenen ab 12 Jahren, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurden im Verhältnis 1:1 auf den Interventionsarm (IVA/TEZ/ELX + IVA; N=88) oder den Vergleichsarm (TEZ/IVA + IVA; N=88) randomisiert.

Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot sind und eine F508del-Mutation im CFTR-Gen aufweisen

• Es liegt ein Hinweis für einen erheblichen Zusatznutzen vor.
• Insgesamt wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in der Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • In der Studie 109 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen und schwerwiegende pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Insgesamt zeigt sich sowohl bei pulmonalen Exazerbationen als auch bei schwerwiegenden pulmonale Exazerbationen ein statistisch signifikanter Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA.
• Morbidität - Symptomatik gemessen über Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)
  • Für die Domänen Atmungssystem und Gewichtsprobleme zeigte sich für die Responderanalyse (Verbesserung um mindestens 15 Punkte) ein statistisch signifikanter Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA.
  • Für die Domäne gastrointestinale Symptome zeigte sich für die Responderanalyse (Verbesserung um mindestens 15 Punkte) kein statistisch signifikanter Unterschied der Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI) und BMI z-Score
  • Für den Endpunkt absolute Veränderung im BMI sowie der Veränderung im BMI z-Score wurde in der Studie 109 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA festgestellt, wobei die Relevanz dieses Ausmaßes aber nicht abschließend beurteilt werden kann, da die eingeschlossenen Patienten in beiden Behandlungsgruppen schon zu Beginn der Studien einen BMI im normalen Bereich aufwiesen.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • In der Studie 109 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied für den FEV1% zugunsten von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA festgestellt.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Schweißchloridkonzentration (mmol/l)
  • In der Studie 109 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied für die Schweißchloridkonzentration zugunsten von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA festgestellt.
  • Da das Ausmaß einer Senkung der Schweißchloridkonzentration nicht direkt mit dem Ausmaß der Veränderung der Symptomatik assoziiert ist, wird der Endpunkt nicht als unmittelbar patientenrelevant erachtet und ergänzend betrachtet.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - gemessen über CFQ-R
  • Für die Domänen körperliches Wohlbefinden, Vitalität, Rollenfunktion, Therapiebelastung und subjektive Gesundheitseinschätzung zeigte sich für die Responderanalyse (Verbesserung um mindestens 15 Punkte) ein statistisch signifikanter Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA.
  • Für die Domänen Gefühlslage, soziale Einschränkungen, Körperbild und Essstörungen zeigte sich für die Responderanalyse (Verbesserung um mindestens 15 Punkte) kein statistisch signifikanter Unterschied der Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Bei den Ergebnissen zur Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse (UE) liegen keine Daten zur Effektschätzung vor.
  • Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtschau kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität zeigte sich im direkten Vergleich für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen, schwerwiegende pulmonale Exazerbationen sowie für die Domänen der Kategorie Symptomatik des CFQ-R (Atmungssystem und Gewichtsprobleme) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA.
  • In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigte sich für die Domänen der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität des CFQ-R (körperliches Wohlbefinden, Vitalität, Rollenfunktion, Therapiebelastung und subjektive Gesundheitseinschätzung) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA.
  • In den Kategorien Mortalität und Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA.
  • Zusammenfassend ergibt sich für Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ein erheblicher Zusatznutzen für IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber TEZ/IVA + IVA.