Ivacaftor (6) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Bei der zulassungsbegründenden Studie VX14-661-106 (nachfolgend Studie 106) handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase III.
  • Bei den Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (nachfolgend Studien 103 und 104) handelt es sich um randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudien der Phase III.

Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot für die F508del-Mutation sind.

• Mortalität
  • In den Studien 106, 103 und 104 traten jeweils keine Todesfälle auf.
• Morbidität
  • Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Einsekundenvolumens am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1 % dargestellt wird, wurde in den Studien 106, 103 und 104 jeweils als absolute Veränderung über 24 Wochen Behandlung gemessen. Im adjustierten indirekten Vergleich wurde ein statistisch signifikanter Unterschied für den FEV1% zugunsten von IVA + TEZ/IVA gegenüber LUM/IVA festgestellt.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Schweißchloridkonzentration (mmol/l)
  • Die Messung von Chloridwerten im Schweiß wird standardmäßig im Rahmen der Diagnosestellung eingesetzt, da die Werte die Funktionalität des CFTR-Proteins, wodurch pathophysiologisch die Erkrankung ursächlich bedingt ist, widerspiegeln. Da das Ausmaß einer Senkung der Schweißchloridkonzentration nicht direkt mit dem Ausmaß der Veränderung der Symptomatik assoziiert ist, wird der Endpunkt nicht als unmittelbar patientenrelevant erachtet und ergänzend betrachtet.
  • Der Endpunkt Schweißchloridkonzentration wurde nur in der Studie 106 erfasst. In den Studien 103 und 104 wurde dieser Endpunkt jeweils nicht erhoben, sodass auf Basis der vorliegenden Daten kein adjustierter indirekter Vergleich gegenüber LUM/IVA über den Brückenkomperator Placebo möglich war.
  • Pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung und i.v.-Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich in der Häufigkeit von pulmonalen Exazerbationen operationalisiert als Ereignisrate pro Jahr kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen wurde im adjustierten indirekten Vergleich auf Basis der Ereignisrate pro Jahr ein statistisch signifikanter Nachteil von IVA + TEZ/IVA gegenüber LUM/IVA gezeigt.
  • Die Ergebnisse des vorliegenden adjustierten indirekten Vergleichs sind für diesen Endpunkt jedoch mit erheblichen Unsicherheiten behaftet. Der Brückenkomparator für den adjustierten indirekten Vergleich der Studien 106 (IVA + TEZ/IVA vs. Placebo) sowie 103 (LUM/IVA vs. Placebo) und 104 (LUM/IVA vs. Placebo) ist Placebo. Die Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahre im Placebo-Arm der Studie 106 (IVA + TEZ/IVA vs. Placebo) ist mit 0,28 deutlich geringer als in den beiden Placebo-Armen der Studien mit LUM/IVA (Studie 103: 0,54; Studie 104: 0,69). Die Anzahl an pulmonalen Exazerbationen, die zu Hospitalisierungen führen, in den jeweiligen Verum-Armen liegen in den drei Studien dagegen in einer vergleichbaren Größenordnung: Studie 106 (IVA + TEZ/IVA vs. Placebo): 0,23; Studie 103 (LUM/IVA vs. Placebo): 0,21 und Studie 104 (LUM/IVA vs. Placebo): 0,27 pro Patientenjahr.
  • Zudem bestehen deutliche Imbalancen zwischen den Studien 106 und den Studien 103/104 hinsichtlich des Baseline-Parameters Region. In der Studie 106 stammte der überwiegende Teil der Patienten aus Europa, während in den Studien 103/104 der überwiegende Teil der Patienten in den USA eingeschlossen wurde. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass die Bedingungen einer Hospitalisierung von der Ausgestaltung des jeweiligen Gesundheitssystems abhängig sind, sind die Ergebnisse nicht valide interpretierbar.
  • Aufgrund dieser erheblichen Unsicherheiten und dem Ergebnis, dass sich in der Gesamtrate für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gezeigt hat, führt der festgestellte statistisch signifikante Nachteil von IVA + TEZ/IVA gegenüber LUM/IVA für den Endpunkt Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen in der Bewertung des G-BA jedoch nicht zu einer Ableitung eines geringeren Nutzens von IVA + TEZ/IVA.
  • Der Endpunkt i.v.-Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbationen lässt keine weiteren Aussagen (z.B. über schwere Exazerbationen) zu, da die i.v.-Darreichung auch vom Erregerspektrum abhängig ist und nicht alleinig mit dem Schweregrad der pulmonalen Exazerbation korreliert.
  • Symptomatik gemessen über Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)
  • Der Endpunkt Symptomatik wurde mittels des krankheitsspezifischen CFQ-R (Patientenversion) erfasst und umfasste die Domänen Atmungssystem, Gewichtsprobleme sowie die gastrointestinale Domäne. Bei dem CFQ-R handelt es sich um einen Fragebogen, welcher die subjektive Wahrnehmung durch die Patienten (sog. „patient-reported outcome, PRO“) bzw. deren Beurteilung durch Eltern/Betreuer misst.
  • Für die Domäne Atmungssystem wurde für die Patientenversion im indirekten adjustierten Vergleich ein statistisch signifikanter Vorteil von IVA + TEZ/IVA gegenüber LUM/IVA festgestellt. Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, sodass die klinische Relevanz des in der Mittelwertdifferenz beobachteten Effektes nicht einschätzbar ist.
  • Für die Domäne Gewichtsprobleme als auch für die gastrointestinale Domäne konnte jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gezeigt werden.
  • Body Mass Index (BMI) und BMI z-Score
  • Der BMI dient der Bewertung des Körpergewichts in Relation zu seiner Körpergröße. Das Körpergewicht beziehungsweise der BMI ist in der vorliegenden Indikation von Bedeutung, da Entwicklungsstörungen und die gestörte Nährstoffaufnahme zu den typischen Anzeichen der zystischen Fibrose gehören. Dieser Endpunkt wird insbesondere bei Kindern mit charakteristischen, krankheitsbedingten Wachstumsstörungen, als patientenrelevanter Morbiditätsparameter eingeschätzt. Angaben, die für das Alter und Geschlecht adjustiert wurden (z-Scores), werden gegenüber absoluten Werten bevorzugt.
  • Der Endpunkt absolute Veränderung im BMI z-score wurde in den Studien 106, 103 und 104 für Patienten unter 20 Jahre erhoben. Für den Endpunkt absolute Veränderung im BMI z-Score wurde im adjustierten indirekten Vergleich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von IVA + TEZ/IVA gegenüber LUM/IVA gezeigt, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann.
• Lebensqualität
  • Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R