Ivacaftor (14) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von IVA/TEZ/ELX + IVA bei Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind sowie eine Mutation mit Minimalfunktion auf dem zweiten Allel aufweisen, wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III-Studie VX17-445-102 (nachfolgend Studie 102) vorgelegt.

Patienten ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot sind und eine F508del-Mutation im CFTR-Gen sowie eine Mutation mit Minimalfunktion auf dem zweiten Allel aufweisen

• Es liegt ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen vor.
• Zusammenfassend ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen, ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.
• Auf Basis der Studie 102 lassen sich für alle dargestellten Endpunkte höchstens Anhaltspunkte zur Bestimmung des Zusatznutzens ableiten.
• Mortalität
  • In der Studie 102 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Für pulmonale Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen
  • Für Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Symptomatik gemessen über Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)
  • Der Endpunkt Symptomatik wurde mittels des krankheitsspezifischen CFQ-R (Patientenversion) erfasst und umfasste die Domänen Atmungssystem, Gewichtsprobleme sowie die gastrointestinale Domäne.
  • Für die Domäne Atmungssystem und Gewichtsprobleme zeigt sich für die Responderanalyse (Verbesserung um mindestens 15 Punkte) ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Für die Domäne gastrointestinale Symptome zeigte sich für die Responderanalyse (Verbesserung um mindestens 15 Punkte) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI) und BMI z-Score
  • Für den Endpunkt absolute Veränderung im BMI sowie der Veränderung im BMI z-Score zeigte sich in Studie 102 ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC, wobei die Relevanz dieses Ausmaßes nicht abschließend beurteilt werden kann, da die eingeschlossenen Patienten in beiden Behandlungsgruppen schon zu Beginn der Studien einen BMI im normalen Bereich aufwiesen.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1)
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Einsekundenvolumens am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1 % dargestellt wird, wurde in den Studien 102 als absolute Veränderung über 24 Wochen Behandlung gemessen. Hier zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Schweißchloridkonzentration (mmol/l)
  • Da das Ausmaß einer Senkung der Schweißchloridkonzentration nicht direkt mit dem Ausmaß der Veränderung der Symptomatik assoziiert ist, wird der Endpunkt nicht als unmittelbar patientenrelevant erachtet und ergänzend betrachtet.
  • Es liegt für die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration ein statistisch signifikanter Unterscheid zugunsten von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC vor.
• Lebensqualität - Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments CFQ-R unter Verwendung der Patientenversion erfasst und umfasste die Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Vitalität, soziale Einschränkungen, Rollenfunktion, Körperbild, Essstörungen, Therapiebelastung und subjektive Gesundheitseinschätzung.
  • Für alle Domänen der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität des CFQ-R (körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Vitalität, soziale Einschränkungen, Rollenfunktion, Körperbild, Essstörungen, Therapiebelastung und subjektive Gesundheitseinschätzung) zeigte sich für die Responderanalyse (Verbesserung um mindestens 15 Punkte) jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Nebenwirkungen
  • Bei den Ergebnissen zur Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse (UE) liegen keine Daten zur Effektschätzung vor.
  • Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtschau kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • In der Studie 102 traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität zeigte sich für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen, Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen und in den Domänen Atmungssystem und Gewichtsprobleme des CFQ-R, ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC. Für die Domäne gastrointestinale Symptome des CFQ-R zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. In der Zusammenschau der Ergebnisse zur Morbidität zeigte sich ein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied zugunsten IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • In der Kategorie Lebensqualität zeigte sich in allen Domänen des CFQ-R (körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Vitalität, soziale Einschränkungen, Rollenfunktion, Körperbild, Essstörungen, Therapiebelastung und subjektive Gesundheitseinschätzung) jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor + Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. In der Zusammenschau der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigte sich ein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied zugunsten IVA/TEZ/ELX + IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • In den Kategorien Mortalität und Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zusammenfassend ergibt sich für Patientinnen und Patienten mit zystischer Fibrose ab 12 Jahren, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und eine MF-Mutation aufweisen, ein erheblicher Zusatznutzen von IVA/TEZ/ELX + IVA gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.