Ivacaftor (8) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Die Studie VX12-770-111 (nachfolgend Studie 111) ist eine zweiteilige Studie. Teil 1 der Studie besteht aus einem randomisierten, doppelblinden Phase-III-Cross-over-Design, in dem die zweimal tägliche Behandlung mit 150 mg Ivacaftor gegenüber Placebo, jeweils zusätzlich zur Basistherapie zur Behandlung der zystischen Fibrose, für eine Dauer von 8 Wochen untersucht wurde.
  • Die randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase III (RCT) Studie 102 untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor im Vergleich zu Placebo, jeweils zusätzlich zur Standardtherapie zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab 12 Jahren, die die G551D-Mutation im CFTR-Gen aufweisen.
  • Die RCT Studie 103 untersucht bei Kindern im Alter zwischen 6 und 11 Jahren mit einer G551D-Mutation ebenfalls Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte nach einer 48-monatigen Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo, jeweils als Zusatz zur Standardtherapie der zystischen Fibrose.

Patienten mit zystischer Fibrose ab 6 Jahren, die eine der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
• Zusammengenommen ergibt sich für Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Kindern ab 6 Jahren im vorliegenden Anwendungsgebiet mit diversen Gating-Mutationen ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der aufgrund der limitierten verfügbaren Evidenz vom Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• Bezüglich der Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) ist insgesamt von einem Anhaltspunkt auszugehen.
• Mortalität
  • In der Studie 111 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen
  • Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen, operationalisiert auf Basis der Ereignisraten (Anzahl von Ereignissen pro Patientenjahre) ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen liegen keine Berechnungen zur statistischen Signifikanz des Gruppenunterschieds vor.
  • Der Endpunkt i.v.-Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbationen lässt keine weiteren Aussagen (z.B. über schwere Exazerbationen) zu, da die i.v.-Darreichung auch vom Erregerspektrum abhängig ist und nicht alleinig mit dem Schweregrad der pulmonalen Exazerbation korreliert.
• Morbidität - Forciertes Einsekundenvolumen (FEV1 %)
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Einsekundenvolumens am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1 % dargestellt wird, wurde als absolute und relative Veränderung über 8 Wochen Behandlung gemessen. Sowohl für die absolute als auch für die relative Veränderung des FEV1-Werts über 48 Wochen liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC vor.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1 %. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über CFQ-R
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments CFQ-R unter Verwendung der Patientenversion erfasst.
  • Bei den Domänen Vitalität und subjektive Gesundheitseinschätzung ergeben sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC bei Patienten ab 14 Jahren. Hierbei liegt das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, sodass der Effekt als klinisch relevant interpretiert wird.
  • Bei den übrigen Domänen in der Patientenversion zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Eltern- / Betreuer-Version zeigt sich nur in der Domäne körperliches Wohlbefinden ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Allerdings liegt das 95%-Konfidenzintervall des Hedges`g nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, so dass die klinische Relevanz des Effekts nicht einschätzbar ist.
• Nebenwirkungen
  • Die Daten zu SUE sind nicht verwertbar, da u.a. Ereignisse miterhoben wurden, die sowohl den Nebenwirkungen als auch der Morbidität zugeordnet werden können. Daher können diese nicht bewertet werden.
  • Bei den Ergebnissen zur Gesamtrate der UE liegen keine Daten zur Effektschätzung vor.
  • Es gab in der 8-wöchigen Behandlungsphase keine Abbrüche wegen UE.
• Gesamtbewertung
  • Zusammengenommen ergibt sich für Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Kindern ab 6 Jahren im vorliegenden Anwendungsgebiet mit diversen Gating-Mutationen unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Studie 102 bei den Patienten ab 12 Jahren mit einer G551D-Mutation sowie der Studie 111, die hier ergänzend dargestellt wird, ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Aufgrund der limitierten verfügbaren Evidenz ist der Zusatznutzen vom Ausmaß nicht quantifizierbar.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studie 111 zeigt sich im Endpunkt BMI z-Score ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Ivacaftor gegenüber dem Vergleichsarm, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann. In der Kategorie gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen sich in den Endpunkten Vitalität und subjektiver Gesundheitseinschätzung bei Patienten ab 14 Jahren, jeweils statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile für Ivacaftor im Vergleich zum Kontrollarm. In den übrigen erfassten Endpunkten der Kategorien Morbidität, Lebensqualität sowie bei Endpunkten der Mortalität und Nebenwirkungen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Da die 8-wöchige Studiendauer zur Beurteilung patientenrelevanter Endpunkte zu kurz ist, werden im vorliegenden Fall zur Beurteilung der langfristigen Effekte von Ivacaftor die Feststellungen der Zulassungsbehörde EMA in Betracht gezogen. Dementsprechend ist von einer hinreichenden Vergleichbarkeit der Ergebnisse der hier bewerteten Studien 111 mit den Studien 102 und 103 zu Woche 8 bei Patienten mit einer G551D-Mutation auszugehen. In den besagten Studien zeigte sich nach einer 48-wöchigen Ivacaftor Behandlung ein Vorteil im Endpunkt FEV1; sowie in den Endpunkten BMI und BMI z-Score, dessen Ausmaß nicht abschließend beurteilt werden kann. Zudem zeigte sich in der Studie 102 bei Patienten ab 12 Jahren, ein Vorteil für Ivacaftor in patientenrelevanten Endpunkten zur Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Vor diesem Hintergrund und angesichts der übereinstimmenden zweckmäßigen Vergleichstherapien beider Studien, wird der festgestellte Zusatznutzen von Ivacaftor bei der Behandlung von Patienten mit einer G551D-Mutation ab 12 Jahren berücksichtigt. Aufgrund der damit verbundenen Unsicherheiten und der Limitationen der verfügbaren Evidenz und der kurzen Studiendauer der Studie 111 ist das Ausmaß jedoch nicht quantifizierbar.