Ivacaftor (2) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der Studie VX12-770-111 (im Folgenden Studie 111 genannt) vor, die der Zulassung zugrunde liegende Hauptstudie. Es handelt sich um eine Phase-III-Studie, die multizentrisch, doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert mit Crossover-Design die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung mit zweimal täglich 150 mg Ivacaftor gegenüber Placebo über eine jeweils 8-wöchige Behandlungsphase mit einer erweiterten offenen Behandlungsphase für weitere 16 Wochen untersucht hat.

Patienten mit Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen für die Gruppe der Patienten mit den folgenden Gating-Mutationen G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N und S549R

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor wie folgt bewertet: Für Patienten mit den folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N und S549R liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da insbesondere eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erreicht wird.
• Mortalität
  • In der Studie wurden keine Todesfälle beobachtet.
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1%) und der Body Mass Index (BMI) werden vom pharmazeutischen Unternehmer als Surrogate für die Mortalität angeführt. Auf Basis der Angaben im Dossier kann für die beiden Endpunkte festgehalten werden, dass ein kausaler Zusammenhang bzw. die Beeinflussung/Veränderung der Mortalität aufgrund der Veränderung des jeweiligen Surrogates nicht dargelegt wird.
  • Zusammengenommen kann hinsichtlich der Mortalität aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - FEV1% und BMI
  • Die Endpunkte FEV1% und BMI werden als wichtige Parameter in Wirksamkeitsstudien zur CF erachtet. Eine entsprechende Erhebung der Einflussgrößen wird demnach in Leitlinien empfohlen.
  • In der Studie 111 wurden hinsichtlich des FEV1% und des BMI jeweils statistisch signifikante Vorteile erzielt.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass durch die Ein- und Ausschlusskriterien der Studien Patienten mit einer milden oder moderaten, nicht aber mit einer schweren Lungenerkrankung eingeschlossen wurden (FEV1(%) ≥ 40 zu Beginn). Dementsprechend ist der Effekt von Ivacaftor auf diese Population beschränkt.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung oder einer i.v.-Antibiotikagabe führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • In Studie 111 wurden Ereignishäufigkeit (Behandlungstage), Dauer, Anzahl der Hospitalisierungen und Anzahl mit i.v.-Antibiotikabedarf erfasst. Ein signifikanter Unterschied zeigte sich allerdings zwischen den Behandlungsgruppen für keinen der genannten Operationalisierungsansätze.
  • Die die im Stellungnahmeverfahren übermittelten Daten der offenen Verlängerungsphase der Studie 111 sind aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe nur eingeschränkt beurteilbar, sie ermöglichen keine valide Beurteilung eines möglichen Effekts der Behandlung auf die Rate pulmonaler Exazerbationen.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde anhand eines validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments [Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)] unter Verwendung zweier Versionen (Kinder und Erwachsene) erfasst.
  • In der Studie war in der Domäne „Atmungssystem“ eine statistisch signifikante Verbesserung unter Ivacaftor zu verzeichnen. Das Konfidenzintervall des Unterschiedes liegt über dem vom pharmazeutischen Unternehmer angegebenen minimalen klinisch bedeutsamen Unterschiedes von 4, allerdings ist die Übertragbarkeit dieses Wertes auf die vorliegende Studienpopulation nicht abschließend beurteilbar.
  • Der G-BA kommt zu der Einschätzung, dass die Ergebnisse zur Lebensqualität als eine Verbesserung des therapierelevanten Nutzens einzuschätzen sind.
• Nebenwirkungen
  • Insgesamt war das Nebenwirkungsprofil in dieser Studie vergleichbar mit dem Profil in den Studien bei Patienten mit G551D-Gating-Mutation.
  • Es zeigten sich keine deutlichen Unterschiede zwischen den Gruppen, dies gilt auch für die im Stellungnahmeverfahren übermittelten Daten der offenen Verlängerungsphase der Studie 111.