Ivacaftor (3) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Es handelt sich um eine offene, nicht kontrollierte Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von 2 Ivacaftor - Dosierungen mit insgesamt N = 34 (50 mg N = 10, 75 mg N = 24) Kindern im Alter ab 2 bis einschließlich 5 Jahren mit einer Gating-Mutation der Klasse III auf mindestens einem Allel untersucht wurde.
  • Bei der Studie 110 handelt es sich um eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, Parallelgruppen-Studie der Phase III zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF und einer R117H-Mutation auf mindestens einem Allel im CFTR-Gen.

Kinder ab 2 bis einschließlich 5 Jahren mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor für Kinder mit CF ab 2 bis einschließlich 5 Jahren wie folgt bewertet:
• Es liegt ein Zusatznutzen vor; dieser ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
  • Hinsichtlich der Mortalität kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI)
  • Sowohl die absoluten wie auch die in z-Scores transformierten BMI-Veränderungen zeigten eine statistisch signifikante Zunahme in Vergleich von Baseline bis zu Woche 24.
  • Die Veränderung bezogen auf den Baselinewert von 15,98 kg/m² betrug für den Absolutwert 0,32 kg/m² (2 %).
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung oder einer i.v.-Antibiotikagabe führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Es traten bei 15 Patienten (44,1 %) pulmonale Exazerbationen auf.
  • Bei diesen Patienten wurden während der 24 Wochen im Mittel 18,95 Tage mit Exazerbationen beobachtet.
  • Der Stellenwert dieser Ergebnisse ist in Anbetracht einer fehlenden Kontrollgruppe nicht zu bewerten.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde in der Studie nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Es traten bei fast allen Patienten (97,1 %) unerwünschte Ereignisse (UE) auf, davon 6 schwerwiegende UE (SUE) wovon nur 1 SUE als behandlungsbedingt klassifiziert wurde.
  • 1 UE führte zu einem Studienabbruch.
  • Der Stellenwert dieser Ergebnisse ist in Anbetracht einer fehlenden Kontrollgruppe nicht zu bewerten.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA ausgehend von der Zulassung und den in der vorgenannten Studie beobachteten erwünschten und unerwünschten Wirkungen, sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen, der mündlichen Anhörung als auch unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung, zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.

Patienten ab 18 Jahren, mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor für Patienten mit CF ab 18 Jahren, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt wie folgt bewertet:
• Es liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
  • Hinsichtlich der Mortalität kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI)
  • Die Differenz des BMI zwischen den beiden Gruppen nach 24 Wochen war nicht statistisch signifikant.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung oder einer i.v.-Antibiotikagabe führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Die Häufigkeit pulmonaler Exazerbationen unterschied sich geringfügig zugunsten von Ivacaftor.
  • Diese Differenz zwischen den beiden Gruppen war nicht statistisch signifikant.
• Morbidität - Lungenfunktion (FEV1%)
  • Die Lungenfunktion gemessen als FEV1% veränderte sich statistisch signifikant zugunsten der Ivacaftor-Gruppe im Vergleich zum Baseline-Wert: Zunahme der absoluten Veränderung um 4,51 % in der Ivacaftor-Gruppe gegenüber einer Abnahme der absoluten Änderung um -0,46 % in der Kontrollgruppe.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Lebensqualitätsinstruments Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) erfasst.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität liegt somit ein Zusatznutzen für Ivacaftor vor.
• Nebenwirkungen
  • Die Anzahl der von unerwünschten Ereignissen (UE), schwerwiegenden UE (SUE) unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den Gruppen, es kam zu keinem Therapieabbruch aufgrund von UE.
  • Aufgrund der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen lässt sich keine Aussage zum Zusatznutzen treffen.
• Gesamtbewertung
  • Es handelt sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von Symptomen der Erkrankung und eine für die Patienten spürbare Verbesserung der Lebensqualität erreicht wird.