Ivacaftor (10) – Kalydeco®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ivacaftor bei Patienten mit zystischer Fibrose, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt, wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase III VX11-770-110 (nachfolgend Studie 110) vorgelegt, in der Ivacaftor + BSC mit Placebo + BSC verglichen wurde.

Patienten mit zystischer Fibrose ab 18 Jahren, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt

• In der Gesamtschau wird für erwachsene Patienten (> 18 Jahre), bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Ivacaftor gegenüber BSC festgestellt.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung insgesamt als gering ein.
• Die Aussagesicherheit ist insbesondere aufgrund der unvollständigen Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-supportive-Care eingeschränkt.
• In der Gesamtschau resultiert aus diesen Unsicherheiten bezüglich der Aussagesicherheit ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • In der Studie 110 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Forciertes expiratorisches Einsekundenvolumen (FEV1%)
  • Das forcierte Einsekundenvolumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Einsekundenvolumens am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1% dargestellt wird, wurde als absolute Veränderung gemessen.
  • In der Studie 110 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied für den FEV1% zugunsten von IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt.
  • Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI)
  • Der BMI dient der Bewertung des Körpergewichts in Relation zu seiner Körpergröße.
  • Für den Endpunkt absolute Veränderung im BMI wurde in der Studie 110 jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gezeigt, zudem wiesen die eingeschlossenen Patienten schon zu Beginn der Studien einen BMI im normalen Bereich auf.
  • Aussagen zum Zusatznutzen lassen sich daraus nicht ableiten.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • Für die Endpunkte pulmonale Exazerbationen und Hospitalisierung aufgrund pulmonaler Exazerbationen zeigten sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede von IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Der Endpunkt i.v.-Antibiotikatherapie aufgrund pulmonaler Exazerbationen lässt keine weiteren Aussagen (z.B. über schwere Exazerbationen) zu, da die i.v.-Darreichung auch vom Erregerspektrum abhängig ist und nicht alleinig mit dem Schweregrad der pulmonalen Exazerbation korreliert.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen über Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)
  • Die Lebensqualität wurde anhand des validierten, krankheitsspezifischen Instruments CFQ-R (Patientenversion) erfasst.
  • Von diesem sind die Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Vitalität, soziale Einschränkungen, Rollenfunktion, Körperbild, Essstörungen, Therapiebelastung und subjektive Gesundheitseinschätzung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zuzuordnen.
  • Statistisch signifikante Unterschiede von IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC ergeben sich in den Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, Vitalität, soziale Einschränkungen und Essstörungen.
  • Zur Beurteilung der Relevanz der Ergebnisse wird jeweils die standardisierte Mittelwertsdifferenz in Form des Hedges‘ g betrachtet. Dessen 95%-Konfidenzintervall liegt in den Domänen Gefühlslage und Vitalität vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2, sodass für diese Domänen ein relevanter Effekt angenommen werden kann.
  • Effektmodifikationen bestehen in der Domäne Gefühlslage für das Merkmal „Infektionsstatus Pseudomonas aeruginosa“, und für die Domänen Vitalität und soziale Einschränkungen für das Merkmal „Geschlecht“.
  • Da sich diese Effektmodifikationen nur in einzelnen Lebensqualitätsendpunkten zeigen und eine medizinische Rationale insbesondere für Endpunkte der Kategorie Lebensqualität fehlt, wird die gesamte relevante Population betrachtet.
  • Insgesamt ergibt sich somit in der Kategorie Lebensqualität für die Endpunkte Gefühlslage und Vitalität (erfasst über CFQ-R) jeweils ein relevanter Vorteil für Ivacaftor.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte UE, SUE und Therapieabbrüche aufgrund UE wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet.
  • Bei den spezifischen UEs wurde für den Endpunkt Schmerzen im Oropharynx (Preferred Term) ein statistisch signifikanter Nachteil von IVA + BSC gegenüber Placebo + BSC festgestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 18 Jahren, die eine R117H-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, wurde der direkte Vergleich zwischen IVA + BSC und Placebo + BSC der Studie 110 herangezogen.
  • In der Studie 110 traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität zeigte sich für den Endpunkt Symptomatik des Atmungssystems (gemessen über CFQ-R) ein statistisch signifikanter, als klinisch relevant bewerteter Effekt zugunsten von Ivacaftor.
  • Für die weiteren bewertungsrelevanten Morbiditäts-Endpunkte (pulmonale Exazerbationen, gastrointestinale Symptome und Gewichtsprobleme) zeigen sich keine relevanten Effekte.
  • In der Kategorie Lebensqualität ergeben sich statistisch signifikante, als klinisch relevant bewertete Vorteile in den Domänen Gefühlslage und Vitalität des CFQ-R-Fragebogens.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Gesamtraten der unerwünschten Ereignisse, der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse.
  • Aus den Vorteilen in der Symptomatik des Atmungssystems sowie in den Lebensqualitäts-Endpunkten Gefühlslage und Vitalität ergibt sich ein Zusatznutzen für Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ivacaftor auf Basis der Kriterien in § 5 Abs. 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung insgesamt als gering ein.
  • Insbesondere wurden keine positiven Effekte auf schwerwiegende Symptome wie pulmonale Exazerbationen beobachtet, daher werden die beobachteten Vorteile nicht als ausreichend für einen beträchtlichen Zusatznutzen angesehen.